Inhibition of p-Aminobenzoate and Folate Syntheses in Plants and Apicomplexan Parasites by Natural Product Rubreserine.
2012
Camara, Djeneb | Bisanz, Cordelia | Barette, Caroline | van Daele, Jeroen | Human, Esmare | Barnard, Bernice | van Der Straeten, Dominique | Stove, Christophe P | Lambert, Willy E | Douce, Roland | Marechal, Eric | Birkholtz, Lyn-Marie | Cesbron-Delauw, Marie-France | Dumas, Renaud | Rebeille, Fabrice | Laboratoire de physiologie cellulaire végétale (LPCV) ; Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble (IRIG) ; Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)) ; Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)) ; Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA) | Laboratoire Adaptation et pathogénie des micro-organismes [Grenoble] (LAPM) ; Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Groupe Plateforme et Moyens Scientifiques et techniques communs / Centre de Criblage pour Molécules Bio-Actives (GPMS / CMBA) ; Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA) | Genetics and Chemogenomics (GenChem) ; Laboratoire de Biologie à Grande Échelle (BGE - UMR S1038) ; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019])-Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble (IRIG) ; Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)) ; Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)) ; Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019])-Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble (IRIG) ; Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)) ; Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)) ; Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA) | Laboratory of Toxicology ; State University of Ghent | University of Pretoria [South Africa] | Laboratory of Functional Plant Biology ; Universiteit Gent = Ghent University = Université de Gand (UGENT) | Region Rhone-Alpes; Ghent University [BOF09-GOA-004]; Agence Nationale de la Recherche PlasmoExpress grant
International audience
اظهر المزيد [+] اقل [-]إنجليزي. Glutamine amidotransferase/aminodeoxychorismate synthase (GAT-ADCS) is a bifunctional enzyme involved in the synthesis of p-aminobenzoate, a central component part of folate cofactors. GAT-ADCS is found in eukaryotic organisms autonomous for folate biosynthesis, such as plants or parasites of the phylum Apicomplexa. Based on an automated screening to search for new inhibitors of folate biosynthesis, we found that rubreserine was able to inhibit the glutamine amidotransferase activity of the plant GAT-ADCS with an apparent IC(50) of about 8 μm. The growth rates of Arabidopsis thaliana, Toxoplasma gondii, and Plasmodium falciparum were inhibited by rubreserine with respective IC(50) values of 65, 20, and 1 μm. The correlation between folate biosynthesis and growth inhibition was studied with Arabidopsis and Toxoplasma. In both organisms, the folate content was decreased by 40-50% in the presence of rubreserine. In both organisms, the addition of p-aminobenzoate or 5-formyltetrahydrofolate in the external medium restored the growth for inhibitor concentrations up to the IC(50) value, indicating that, within this range of concentrations, rubreserine was specific for folate biosynthesis. Rubreserine appeared to be more efficient than sulfonamides, antifolate drugs known to inhibit the invasion and proliferation of T. gondii in human fibroblasts. Altogether, these results validate the use of the bifunctional GAT-ADCS as an efficient drug target in eukaryotic cells and indicate that the chemical structure of rubreserine presents interesting anti-parasitic (toxoplasmosis, malaria) potential.
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