Influence of lactation-induced and condition-dependent mobilization of body fat on bile acid metabolism of high-yielding dairy cows

The transition from pregnancy to lactation is characterized by major metabolic, phys-iological, and hormonal changes. In early lactation, dairy cows experience a negative energy balance (NEB) as the energy required for milk synthesis exceeds feed intake. Thus, body reserves from muscle and adipose tissue are mobilized and used for generating energy through various conversion processes in the liver or mammary gland. Excessive body fat mobilization, particularly in over-conditioned dairy cows, negatively affects liver function and is associated with an increased incidence of metabolic diseases including ketosis and fatty liver. Bile acids (BA) are synthesized from cholesterol in the liver, conjugated with the amino acids glycine or taurine, and stored in the gallbladder. To aid in the digestion of die-tary fats and fat-soluble vitamins, they are released into the intestine, where they are modi-fied by the intestinal microbiome before being absorbed through the intestinal mucosa and transported back to the liver via the portal vein. Furthermore, BA are hormone-like signaling molecules found in various tissues, including adipose tissue (AT), being able to trigger re-ceptor-mediated signaling cascades. Changes in BA concentrations, depending on hepatic synthesis, intestinal biotransformation, and tissue metabolism, have been reported to influ-ence glucose-, lipid- and energy metabolism, including body fat content in humans. The aim of this dissertation was to investigate and characterize the influence of lactation-induced and condition-dependent body fat mobilization on the BA metabolism in dairy cows. The exper-imental design included the examination of a feeding-induced (15-7 weeks before calving) high body condition (HBCS, N = 19) and normal body condition (NBCS, N = 19) in multipa-rous cows around calving. Using a targeted metabolomics approach, 20 BA were analyzed in the liver, in subcutaneous adipose tissue (scAT) and in serum at -7, 1, 3, and 12 weeks rela-tive to calving. In addition, the mRNA abundance of BA-associated enzymes, transporters, and receptors were examined in the liver and scAT. This study shows that animals with high body condition had lower concentrations of several BA within the liver, serum, and scAT and an increased hepatic mRNA expression of enzymes involved in an alternative, generally less relevant synthesis pathway. These results suggest that an increased mobilization of AT affects the BA metabolism in dairy cows. With the onset of lactation, BA concentrations increased in both groups, which was accompanied by an increased hepatic expression of the key enzyme CYP7A1, probably an adaptation to the increased energy demand due to milk synthesis. Although BA have been detected in peripheral bovine tissues in other studies, their origin and function remain largely unexplored. We detected BA in scAT; however, en-zymatic conditions (mRNA data) may exclude de novo synthesis. The detection of the mRNA abundance of specific transporters and receptors in scAT suggests that BA may play a role in signaling cascades in scAT. This dissertation provides fundamental insights into bovine BA metabolism during the transition from pregnancy to lactation and characterizes condition-dependent and lactation-induced changes.

Der Übergang von der Trächtigkeit zur Laktation ist durch metabolische, physiologi-sche und hormonelle Veränderungen geprägt. In der Frühlaktation übersteigt der Energiebe-darf für die Milchsynthese die Energiebereitstellung durch die Futteraufnahme was dazu führen kann, dass die Kuh eine negative Energiebilanz (NEB) aufweist. Energiereserven werden aus dem Fett- und Muskelgewebe mobilisiert und unter anderem in der Leber und Milchdrüse verstoffwechselt. Übermäßige Mobilisierung von Körperfett, welche besonders bei überkonditionierten Milchkühen auftritt, kann sich negativ auf die Leberfunktion aus-wirken und geht mit einer erhöhten Inzidenz für Stoffwechselerkrankungen wie Ketose oder Fettleber einher. Beim Menschen hat sich gezeigt, dass sich Leberfunktionsstörungen auf den Gallensäurestoffwechsel auswirken können. Gallensäuren (BA) werden in der Leber gebildet, mit den Aminosäuren Glycin oder Taurin konjugiert und in der Gallenblase gespei-chert. Zur Unterstützung der Verdauung von Nahrungsfetten und fettlöslichen Vitaminen werden sie in den Darm abgegeben und dort durch das Darmmikrobiom modifiziert, über die Darmschleimhaut resorbiert und über die Pfortader zurück in die Leber transportiert. BA können zudem als Signalmoleküle, Rezeptor-vermittelt Signalkaskaden auslösen und andere Stoffwechselprozesse, einschließlich des Lipid- und Glucosestoffwechsels, beeinflussen. Ziel dieser Dissertation war es, den Einfluss der laktationsinduzierten und konditionsabhän-gigen Lipolyse auf den BA-Stoffwechsel bei Milchkühen zu untersuchen. Es wurden Kühe mit fütterungsinduzierter (15-7 Wochen vor der Kalbung) hoher Körperkondition (HBCS, N=19) und normaler Körperkondition (NBCS, N=19) im Zeitraum rund um die Kalbung (-7, 1, 3 und 12 Wochen relativ zur Kalbung) untersucht. Über einen gezielten Metabolomics-Ansatz wurden 20 BA in der Leber, im subkutanen Fettgewebe (scAT) und im Blutserum gemessen. Zudem wurde die mRNA BA-assoziierter Enzyme, Transporter und Rezeptoren in der Leber und im scAT untersucht. Die HBCS-Tiere wiesen eine Vielzahl von BA in niedri-ger Konzentration auf und zeigten eine erhöhte hepatische mRNA-Expression von Enzymen eines alternativen, normalerweise weniger relevanten Syntheseweges als die NBCS-Tiere. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die erhöhte Lipolyse den bovinen BA-Stoffwechsel beeinflusst. Mit dem Einsetzen der Laktation konnte bei beiden Gruppen ein Anstieg der BA beobachtet werden, welche mit einer erhöhten Expression des Schlüsselenzyms CYP7A1 einherging und vermutlich eine Anpassung an den steigenden Energiebedarf infolge der Milchsynthese ist. Obwohl BA bereits in einigen peripheren Geweben bei Milchkühen nach-gewiesen worden sind, ist ihre Herkunft und Funktion weitestgehend unerforscht. Unsere Untersuchungen zeigen, dass BA in bovinem scAT vorkommen, wobei die vollständige de novo Synthese vermutlich ausgeschlossen werden kann (mRNA Daten). Der Nachweis der mRNA-Expression spezifischer Transporter und Rezeptoren im scAT lässt vermuten, dass sich BA auf Signalkaskaden im scAT auswirken. Die vorliegende Dissertation liefert fun-damentale Erkenntnisse über den BA-Stoffwechsel der Milchkuh in der Übergangszeit zwi-schen Trächtigkeit und Laktation und charakterisiert konditionsabhängige Veränderungen.