Die Regulation der Futteraufnahme beim Schwein - Untersuchung der Wirkungen eines Serotonin Noradrenalin Wiederaufnahmehemmers (Sibutramin) und eines MCH-R1 Antagonisten (Compound B4) | Regulation of food intake in pig

Die Regulation der Nahrungs- bzw. Futteraufnahme ist ein aktuelles Forschungsgebiet sowohl der Tierhaltung als auch der Humanmedizin. Dabei richtet sich das Interesse der Medizin vorrangig auf eine Reduzierung der Nahrungsaufnahme bei gleichzeitiger Veränderung des Stoffwechsels in Richtung eines erhöhten Energieverbrauches, um so der zunehmenden Fettleibigkeit (?metabolisches Syndrom?) gegenzusteuern. Damit sind aus der pharmakologischen Forschung Substanzen vorhanden, mit denen die im Zwischenhirn (Hypothalamus) gelegenen Zentren beeinflusst werden, welche die Nahrungsaufnahme und Energieverwertung steuern. Im Rahmen der vorliegenden Arbeiten wurden zwei derartige Substanzen in ihrer Auswirkung auf das Schwein näher untersucht. Aus den Ergebnissen ist ein vertieftes Verständnis der entsprechenden Abläufe beim Schwein als einem der wichtigsten landwirtschaftlichen Nutztiere zu erwarten. Zudem ist das Schwein auch ein geeignetes Modell für humanpharmakologische Fragestellungen, da es in seinen physiologischen Gesamtabläufen dem Menschen weit ähnlicher ist, als die Ratte. Es wurden zwei unterschiedliche Regulationssubstanzen untersucht, einerseits ein Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Sibutramin), andererseits der Melanin-concentrating hormone receptor antagonist (MCH-R1 Antagonist; Compound B4). Zur Erfassung der Wirksamkeit wurden die Futteraufnahme, die Wasseraufnahme, die Gewichtsentwicklung, die Futterverwertung und die Entwicklung der Körperfettmasse gemessen. Die dadurch bedingten Veränderungen der Stoffwechselregulation wurden über anabole (Wachstumshormon und IGF-1) und katabole (Cortisol und Aldosteron) Hormone erfasst. Zusätzlich wurden die Schilddrüsenhormone und Blutharnstoff als Parameter der Proteinverwertung bestimmt. Die Untersuchung gliederte sich in drei, je sechswöchige Versuchsdurchgänge. Im ersten Versuchsdurchgang wurde Sibutramin per os an drei Versuchstiere verabreicht und drei Versuchstiere als Kontrollgruppe gehalten. Im zweiten Durchgang wurde Sibutramin intravenös an zwei Versuchstiere verabreicht und zwei Kontrolltiere gehalten. Im dritten Durchgang wurde der MCH-R1 Antagonist per os an sechs Versuchstiere verabreicht. Nachfolgend sind die Ergebnisse charakterisiert. Die pharmakologische Wirkung von Sibutramin wird hauptsächlich durch seine Metaboliten erklärt (Desmethyl-Sibutramin und Didesmethyl-Sibutramin). Bei der per os Aufnahme von 20mg/kg LM Sibutramin konnte sowohl für die Muttersubstanz Sibutramin als auch beim Metaboliten Desmethyl-Sibutramin eine niedrigere Konzentration im Blutplasma als nach intravenöser Applikation festgestellt werden. Dahingegen war die Konzentration des Metaboliten Didesmethyl-Sibutramin bei per os Applikation höher als nach intravenöser Applikation. Da die Wirksamkeit von Sibutramin im wesentlichen auf seinem Metaboliten Didesmethyl-Sibutramin beruht, war die Art der Applikation ausschlaggebend für die Wirksamkeit, d.h. die intravenöse Verabreichung war unwirksam. Die Futteraufnahme war nach oraler Applikation signifikant und dosisabhängig reduziert, führte aber nicht zu reduzierter Lebendmassezunahme der Tiere. Auch auf die Futterverwertung konnte keine Auswirkung festgestellt werden. Dahingegen führte die Behandlung zu einem dramatisch erhöhten Wasserverbrauch. Die Verabreichung von Sibutramin hatte keinen Einfluss auf die Wachstumshormonsekretion. Allerdings war die IGF-1 Konzentration erhöht, obwohl die Futteraufnahme reduziert war. Die Cortisolkonzentrationen im Blutplasma wurden durch die Behandlung nicht beeinflusst. Die Verabreichung des MCH-R1 Antagonisten führte zu einer dosisabhängigen signifikanten Reduzierung der Futteraufnahme. Bei den mittleren täglichen Zunahmen wurden erhebliche tierindividuelle unterschiede festgestellt, so dass die Reduzierung der täglichen Zunahmen nicht signifikant war. Ob die Veränderung der Wasseraufnahme, die auch bei diesem Versuchsteil nachweisbar war, auf den Wirkstoff zurückzuführen ist, oder auf der verminderten Futteraufnahme beruht, konnte nicht geklärt werden. Tendenziell war zu erkennen, dass während der Compound B4 Verabreichung Energiesparmechanismen ausgelöst wurden, die sich auf Stoffwechselhormone auswirken. So war z.B. IGF-1 in der Kontrollphase geringfügig aber signifikant reduziert. Weder Sibutramin noch der MCH-Antagonist führten zu einer Beeinflussung der Schilddrüsenfunktion sowie der Cortisolkonzentrationen. Die Untersuchungen zeigen, dass der MCH-Antagonist beim Schwein zu einer signifikant reduzierten Futteraufnahme führt, während die Stoffwechselregulierenden Hormone und damit die Energieverwertung unbeeinflusst blieben. Nachgewiesen wurde damit auch, dass sich das Schwein als Modelltier für derartige humanpharmakologische Arbeiten eignet. Nachteilig ist allerdings der hohe Bedarf an Testsubstanzen, der bei der Neuentwicklung von Pharmaka und damit der Synthese zunächst geringer Substanzmengen limitierend ist.

The regulation of food- and feed intake is a highly topical investigative area in animal husbandry as well as in human medicine. Here the focus of medicine is primarily on the reduction of food intake and at the same time change of the metabolism to increased energy expenditure in order to counteract the rising number of adiposity and metabolic syndrome. Therefore, substances from pharmacological research are known which act in different nuclei of the hypothalamus and control food intake and energy expenditure. In the present study two of these new substances were examined with regards to their impact on pigs. The results lead to a more detailed understanding of the corresponding mechanisms in pigs, one of the most important animals used in agriculture. In addition, the pig is also a suitable model for human pharmacological research, as it equals the human physiological regulation more than the rat, which is the most common animal model. Study work flow: Two different regulative substances were examined, on the one hand a serotonin noradrenalin reuptake inhibitor (Sibutramine) and on the other hand, a melanin concentrating hormone receptor antagonist (MCH-R1 antagonist; Compound B4). For the evaluation of the effectiveness the following factors were measured; feed intake, water consumption, weight gain, feed conversion rate and the development of body fat content. The changes caused in the regulation of the metabolism were evaluated by anabolic (Growth hormone and IGF-I) and catabolic (cortisol and aldosterone) hormones. In addition, thyroid hormones and urea in the blood plasma were measured as a parameter of protein turnover. The study was divided in three trials, each of them taking six weeks. During the first trial sibutramine was given per os to three animals and three animals were kept as control. During the second trial sibutramine was given intravenously to two animals and two animals were kept as control. During the third trial the MCH-R1 antagonist, Compound B4, was given per os to six animals. The results are described in the following sections. Results of the sibutramine application: The pharmacological effectiveness of sibutramine is mainly explained through its metabolites (desmethyl sibutramine and didesmethyl sibutramine). It was found that for the per os intake of 20 mg/kg LW sibutramine, as well as sibutramine as the first metabolite desmethyl-sibutramine, a lower concentration in the blood plasma existed compared to the intravenous application. Whereas concentration of the second metabolite didesmethyl-sibutramine was higher for per os application than for intravenous application. Since the effectiveness of sibutramine is mainly based on its second metabolite didesmethyl-sibutramine, the way of application was crucial for its effectiveness. This means that the intravenous application was ineffective. After per os application feed intake was significantly reduced, also dependent on the dose applied, but did not lead to a reduced weight gain of the animals. Further, no impact was found on the feed conversion ratio. In contrast, the treatment with sibutramine per os led to significantly increased water consumption. The application of sibutramine had no impact on the growth hormone secretion. However, IGF-1 concentration was increased while feed intake was decreased. The cortisol concentration in blood plasma was not impacted by any treatment. Results of the application of the MCH-R1 antagonist (Compound B4): The application of the antagonist led to a significant reduction of feed intake, dependent on the dose applied. The means derived for daily weight gain show considerable individual differences per animal, hence the reduction of daily weight gain overall was not significant. Further, changes in water consumption were also detected in this trial. However, it could not be clarified if this was caused by the application of the antagonist or the reduced feed intake. Generally, the application of Compound B4 tends to result in energy saving mechanisms, which have an impact on metabolic active hormones. IGF-1 for example, was slightly lower in the control phase. Neither sibutramine nor the MCH-R1 antagonist Compound B4 had any impact on the concentration of thyroid hormones or cortisol. Conclusions: The studies have shown that the MCH-R1 antagonist leads to a significant reduction of feed intake in pigs, whereas the metabolic active hormones, and therefore the energy expenditure, do not seem to be impacted at all. In addition, it was proven that the pig is a useful animal model for such human pharmacological investigations. However, the large amount of substances required can be seen as disadvantageous and as a limiting factor in the investigation of new agents with an initially small amount of substance synthesis.