PINK1: a critical protein kinase in the molecular mechanisms involved in Cancer and Parkinson's disease

Cancer and Parkinson's disease (PD) are two disorders for which the final pathophysiological mechanism is not fully defined. Epidemiological data indicate that PD patients have a decreased risk of cancer, with the exception of malignant melanoma, skin, thyroid and breast cancers, suggesting a functional linkage between PD and cancer. In favour of this, misregulation of mitochondria homeostasis is considered an important hallmark in the pathogenesis of both diseases. Recently, several genes associated to PD, including Parkin, LRRK2, DJ-1, or PINK1, have been proposed as modulators of cancer processes. Mutations on PINK1 gene are associated with hereditary early-onset PD. PINK1 is a protein kinase whose mRNA is up-regulated in several carcinoma cell lines and in PTEN over-expressing cells. PINK1 protects cells against mitochondrial-mediated apoptosis, controlling mitochondrial homeostasis through electron transport chain, mitochondrial membrane potential, calcium homeostasis and ROS generation. Moreover, PINK1 together with Parkin, has been associated to mitochondrial dynamics and mitophagy. To define the putative role of PINK1 in cancer and Parkinson's disease in relation with the mitochondrial homeostasis, we present the analysis of apoptosis, mitochondrial function, mitophagy and survival/proliferation processes on SH-SY5Y (human dopaminergic cells) and MCF-7 (human breast cancer cells) cells over-expressing PINK1 wild-type (wt), and missense (catalytically inactive mutation (K219M), some PD-linked mutations (A168P, G309D, L347P and W437X) and truncated ( C, N and N-C) mutations of PINK1. Moreover, we examine the mRNA expression of PINK1 and PINK1-related genes in breast cancer samples. Our results demonstrate that PINK1 wt, but not missense or truncated mutations, controls mitochondrial function and has an anti-apoptotic role in mitochondrial-mediated apoptosis. In addition, PINK1 wt blocks tumourigenic processes such as invasion, anchorage-independent growth, proliferation and cell cycle progression.

El cáncer y la enfermedad de Parkinson (PD) son dos enfermedades en las que el mecanismo pato- fisiológico final no está completamente definido. Datos epidemiológicos indican que los pacientes con PD poseen bajo riesgo de cáncer, con la excepción de melanoma maligno y cánceres de piel, tiroides y mama, lo que sugiere una conexión funcional entre PD y cáncer. Apoyando esta conexión, la desregulación de la homeostasis mitocondrial es una característica importante en la patogénesis de ambas enfermedades. Recientemente, varios genes asociados a PD, tales como Parkin, LRRK2, DJ-1, y PINK1, han sido propuestos como moduladores de procesos cancerígenos. Mutaciones en el gen de PINK1 están asociadas con PD hereditaria de comienzo temprano. PINK1 es una quinasa de proteínas cuyo mRNA está expresado a altos niveles en varias líneas celulares de carcinoma y en células que sobre-expresan PTEN. PINK1 protege a las células de la apoptosis mediada por la mitocondria, controlando la homeostasis mitocondrial a través de la cadena de transporte electrónico, el potencial de membrana mitocondrial, la homeostasis del calcio y la producción de ROS. Además, PINK1, junto con Parkin, ha sido asociado a procesos de dinámica mitocondrial y mitofagia. Con objeto de definir la función de PINK1 en cáncer y la enfermedad de Parkinson, en relación con la homeostasis mitocondrial, presentamos el análisis de procesos de apoptosis, función mitocondrial, mitofagia y supervivencia/proliferación en células SH-SY5Y (células dopaminérgicas humanas) y MCF-7 (células de carcinoma mamario humano) que sobre-expresan PINK1 wild-type (wt) o mutaciones de cambio de aminoácido (mutación cataliticamente inactiva (K219M), mutaciones asociadas a PD (A168P, G309D, L347P y W437X) o formas truncadas ( C, N y N-C)) de PINK1. Además, examinamos la expresión del mRNA de PINK1 y de genes relacionados con PINK1 en muestras de tumores de mama. Nuestros resultados demuestran que PINK1 wt, pero no las mutaciones de cambio de aminoácido o formas truncadas, controla la función mitocondrial y posee una función anti-apoptótica en la apoptosis mediada por la mitocondria. Además, PINK1 wt bloquea procesos tumorigénicos tales como invasión, crecimiento independiente de anclaje, proliferación y progresión del ciclo celular.