Papel del receptor de dioxina en la regulación de la adhesión y migración celular en fibroblastos: interacciones con Integrina β1 y Caveolina 1

Este trabajo ha sido financiado con proyectos del Ministerio de Economía y Competitividad (SAF2008-00462 y BFU2011-22678), de la Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer RTICC (RD06/0020/1016) y del Plan de Ayuda a grupos de la Junta de Extremadura (GR10008). Toda la financiación recibida está y co-financiada por el programa FEDER de la Unión Europea. Javier Rey Barroso ha sido beneficiario de mediante una beca de Formación del Profesorado Universitario (FPU, convocatoria de 2008) del Ministerio de Educación y Ciencia, y de una bolsa de viaje para estancias cortas de la RTICC (Convocatoria de 2009).

El receptor de dioxina (AhR) es un factor de transcripción con gran peso tanto en toxicología ambiental como en fisiología. Por otra parte, los procesos de adhesión celular y migración han mostrado su importancia tanto en homeostasis como en patología. Este trabajo se centra en estudiar el papel del receptor de dioxina en ambas funciones celulares utilizando fibroblastos de ratón. Éste se ejerce a través del control de la activación de la integrina β1 y la localización y funcionalidad de caveolina 1. En el primer caso, la regulación se produce a través de la combinación del control de la expresión de fibronectina y de la ruta de señalización Cbp-Csk-Src.y tiene consecuencias en la forma celular, la velocidad de migración y la capacidad de contracción e invasión de matriz celular. Por otra parte, la regulación de caveolina 1 por parte de AhR implica cambios en la localización celular de la proteína, así como la sublocalización en dominios específicos de membrana (rafts) y está implicada en la capacidad de reorientación de la célula así como en la de endocitosis vía caveolas. En este caso, el control no se debe a cambios en el estado de fosforilación de caveolina 1 en su residuo Y14 pero sí a cambios en los niveles de colesterol intracelulares, regidos por el receptor de dioxina. Globalmente los resultados ayudan a comprender la importancia de AhR en la fisiología celular, así como las rutas por las cuales ejerce sus funciones.

The dioxin receptor (AhR) is a transcription factor with an important role in enviromental toxicology and physiology. Apart from that, cell adhesion and migration processes have shown to be crucial both in homeostasis and pathology. The present work focuses in the study of the role of the dioxin receptor in both cellular functions by using mouse fibroblast. This role is done through the control of integrin β1 activation and the location and functionality of caveolin 1. In the first case, the regulation is driven by the combination of fibronectin expression control and the Cbp-Csk-Src pathway and has consequences in cellular shape, migration speed and contraction and matrix invasion capabilities. On the other hand, the caveolina 1 regulation by AhR involves changes in cellular location of the protein, as well as the sublocation in specific membrane domains (rafts) and is involved in cell re-orientation capability and endocytosis via caveolae. In this case, the control is not caused by phosphorylation state changes in Y14 residue of caveolina 1, but it does it in the case of intracellular cholesterol changes, driven by the dioxin receptor. Globaly, th results help us to understand the importance of AhR in cellular physiology as well as the pathways by AhR execute its functions.