Associations of lactase and apolipoprotein E gene polymorphisms and physical activity with peripheral bone traits

Previous findings suggest that bone mineral density and bone loss are highly genetically determined but the further details of bone genetics remain partly unknown. In thesis, it was studied for the first time whether the single nucleotide polymorphisms of lactase and apolipoprotein E (APOE) genes are associated with the peripheral quantitative computed tomography (pQCT) bone traits of radius and tibia. In addition to the gene polymorphisms, the associations of physical activity in childhood and adulthood with various bone traits as outcomes were examined. This is also a current topic since despite the fact that bone-loading physical activities are essential in building healthy bones; it seems that modern communities do not encourage most of us to move and exercise enough. Study subjects of the present thesis are part of the Cardiovascular Risk in Young Finns Study which was initiated in 1980 with 3596 persons aged 3, 6, 9, 12, 15 and 18. The findings presented are additionally based on the follow-ups conducted in 1986, 2001 and 2007. The pQCT and quantitative ultrasound bone measurements and fracture data were collected in 2008 when the participants were 31-46 years old. Lactase C/T-13910 genotyping (rs4988235) was performed using a 5’ nuclease assay and the APOE genotypes (rs429358 and rs7412) and the APOE promoter polymorphisms -219 and +113 (rs405509 and rs440446) using TaqMan SNP genotyping assays. Dietary intakes were collected through 48-hour dietary recall interviews and later in 2007 with a 131-item food frequency questionnaire. Physical activity in childhood was assessed using a questionnaire including items on leisure-time physical activity, organised exercise, participation in competitions, and intensity level. In adulthood, pedometer-determined steps were used to quantify the amount of physical activity undertaken in 2007. In Study I, small differences in trabecular densities at the distal sites of radius and tibia were found in men between the lactase genotypes. Men with the T/T genotype had ~3% higher values than the carriers of T/C and C/C genotypes. They also had higher calcium intake than men carrying the C allele. In Study II, the carriers of the APOE ԑ4 allele had higher total-cholesterol and LDL-cholesterol serum concentrations than the non-carriers. In addition, the ԑ4 allele was associated with some lower cortical density but greater bone mineral content (BMC) at the tibial diaphysis. Women with the APOE promoter -219T/T allele had on average 7-8% lower cortical and compressive strengths at the distal sites of radius and tibia than the female G/G carriers. At the tibial shaft, the mean values of cortical strength were 2-2.5% lower in subjects with the -219T/T allele compared to the G/G carriers. Men with the -219T/T allele also had 1-2% lower cortical density and cortical strength at the radial shaft but 4-5% greater total areas at the radius than men with the G/G allele. In addition, women with the -219T/T allele whose longitudinal saturated fat intake was the highest (≥35.5 g/day) had the lowest total area and torsional strength at the radial shaft. Almost identical results were found in women and men with the +113G/C genotypes (G/G, G/C and C/C) as reported for the -219G/T genotypes (G/G, G/T and T/T). In Study III, there were no statistically significant differences in the risk of low-energy fractures between the different physical activity groups of 3-18-year-old children and adolescents. In addition, no differences were found in adult tibial traits between the physical activity groups of 3-6-year-olds. In females, the highest level of physical activity at the age of 9-18 years was significantly associated with a lower likelihood of below median values of compressive strength at the distal tibia, and total and cortical areas, and BMC and strength indices at the tibial shaft compared to the lowest activity level in adolescence (ORs 0.33-0.53). Similarly in males, total area at the distal site and cortical area and strength at the tibial shaft were less likely to be below the median values in the highest physical activity group compared to the lowest activity group of adolescents (ORs 0.48-0.53). In Study IV, women within the highest tertile of daily steps had 3.8% and 0.5% greater broadband ultrasound attenuation and speed of sound at the calcaneus compared to women in the lowest tertile. In tibia, women in the highest tertile (> 8765 daily steps) had on average 1-5.4% greater bone cross-sectional area, BMC, trabecular density and compressive strength at the distal site and 1.6-2.7% greater total and cortical bone areas, BMC and torsional strength at the shaft compared to their study peers. Similarly, BMC and BSI at the distal radius and bone areas, BMC and torsional strength at radial shaft were 1.7-3.4% greater in women within the highest tertile of daily steps compared to the women with a lower number of daily steps. In men, the differences in studied bone traits were mainly non-significant across the tertiles of daily steps. Statistically significant results presented have p-values of ≤0.05. In conclusion, the genetic heterogeneity in lactase gene or the APOE ԑ2/ԑ3/ԑ4 genetic variation seemed to have little effect on the studied bone traits at the radius and tibia. Instead, the APOE promoter -219T/T and +113C/C alleles were associated with lower cortical bone phenotypes in both genders compared to the G/G carriers. In women, these supposed risk alleles of APOE promoter polymorphisms were also associated with lower total area and torsional strength at the radial shaft when the intake of saturated fat was high. In addition, a high level of physical activity at the age of 9-18 years, but not in younger children, was associated with wider and stronger weight-bearing tibia in both females and males. In adulthood, a higher amount of physical activity measured as daily steps was associated with greater bone cross-sectional area, mineral mass and strength at the calcaneus, tibia and radius in women.

Väitöstyössäni tarkasteltiin laktaasi ja apolipoproteiini E (APOE) geenien ja liikunnan vaikutusta aikuisena mitattuihin luumuuttujiin Lasten Sepelvaltimotaudin Riskitekijät (LASERI)-tutkimuksen seuranta-aineistossa, joka alkoi vuonna 1980 (n=3596). Kahdessa ensimmäisessä osatyössä tutkittiin laktaasi ja APOE geenipolymorfioiden yhteyksiä tietokonetomografialla mitattuihin värttinä- ja sääriluiden muuttujiin yhdessä ravinnon kalsiumin ja tyydyttyneen rasvan saannin kanssa. Liikunnan osalta tarkasteltiin lapsuuden ja nuoruuden liikuntatottumuksia, joita oli kartoitettu tutkimuksen alkuvuonna kysymyksillä vapaa-ajan liikunnasta, harrastuksista liikuntaseuroissa, osallistumisesta urheilukilpailuihin sekä liikunnan intensiteetistä. Aikuisilla käytettiin askelmittarilla mitattua askelten määrää vuodelta 2007. Tutkittavien ravinnon saantia selvitettiin haastattelemalla ja kyselylomakkeilla. Laktaasigeenin T/T genotyyppiä kantavilla miehillä oli noin 3 % korkeampi hohkaluun tiheys värttinä- ja sääriluiden päissä verrattuna T/C ja C/C genotyyppeihin. Toisessa osatyössä APOE geenin säätelyalueen -219T/T ja +113C/C genotyyppien havaittiin olevan yhteydessä pienempään kortikaaliluun osuuteen värttinä- ja sääriluissa verrattuna G/G genotyyppien kantajiin. Naisilla nämä riskigenotyypit olivat yhteydessä myös pienempään puristuslujuuteen putkiluiden päissä ja miehillä suurempaan värttinäluun pinta-alaan. APOE -219G/T ja +113G/C genotyyppien väliset mittauserot eri luumuuttujissa vaihtelivat 1-8 % välillä. APOE -219T/T ja +113C/C genotyyppisillä naisilla korkea ravinnon tyydyttyneiden rasvojen saanti oli yhteydessä matalampaan värttinäluun varren pinta-alaan ja lujuuteen. Kolmannessa osatyössä 9-18-vuotiaiden tyttöjen korkea fyysinen aktiivisuus oli yhteydessä pienentyneeseen todennäköisyyteen saada matala sääriluun pään lujuusindeksi, varren pinta-ala, mineraalimäärä ja lujuusindeksit verrattuna vähiten aktiivisten tyttöjen neljännekseen. Vastaavasti poikien liikuntaryhmissä yhteydet löytyivät sääriluun pään pinta-alaan ja varren kortikaaliluun pinta-alaan ja lujuusindeksiin, kun verrattiin alinta ja ylintä ryhmää toisiinsa. Viimeisessä osatyössä havaittiin naisten päivittäisen askelmäärän olevan yhteydessä useisiin eri luumuuttujiin. Ylimmässä kolmanneksessa olevilla naisilla (> 8765 askelta/päivä) löydettiin korkeammat kantaluun arvot alimpaan kolmannekseen verrattuna. Askelryhmien välisiä eroja löytyi myös sääriluun pään pinta-alassa, mineraalimäärässä, tiheydessä ja puristuslujuudessa sekä sääriluun varren pinta-alassa, mineraalimäärässä ja vääntölujuudessa eniten askeleita keränneiden eduksi. Värttinäluussa naisten askelryhmien väliset erot eri luumuuttujissa olivat samansuuntaiset kuin sääriluussa. Edellä kerrotut askelryhmien väliset erot eri luumuuttujissa vaihtelivat 0.5-5.4 % välillä. Miehillä askelten ja luumuuttujien väliset yhteydet olivat pääasiassa ei-tilastollisesti merkitseviä. Tässä työssä löydettiin yhteys APOE geenin säätelyalueen genotyyppien ja kortikaaliluun mittausten välillä. APOE -219T/T ja +113C/C genotyypeillä korkea tyydyttyneen rasvan saanti oli myös yhteydessä matalampaan värttinäluun kokoon. Lisäksi lapsuudessa harrastetulla liikunnalla oli suotuisia vaikutuksia sääriluun kokoon ja lujuuteen aikuisuudessa. Naisilla myös päivittäiset askeleet olivat myönteisesti yhteydessä eri luustotekijöihin.

ei saavutettava