Control de calidad de la exportación selectiva del retículo endoplásmico mediada por lípidos

El transporte selectivo de proteínas a lo largo de la ruta secretora (sorting) es un proceso esencial para mantener la compartimentalización funcional y homeostasis de la célula eucariótica. Además de la maquinaria proteica de transporte vesicular, se ha sugerido que los lípidos de membrana también tienen un papel relevante en estos procesos. Recientemente hemos abordado esta cuestión fundamental investigando en la levadura Saccharomyces cerevisiae el mecanismo molecular por el que las proteínas ancladas a GPI son segregadas en el RE del resto de proteínas de secreción y exportadas selectivamente en vesículas COPII específicas. Mediante el uso de la microscopía de superresolución in vivo SCLIM pudimos mostrar que la proteína anclada a GPI modificada con ceramida C26 Gas1 forma clusters asociados a ERES específicos y que este proceso depende tanto de la ceramida C26 presente en la membrana del RE como de las proteínas transmembrana p24. Finalmente, nuestros estudios in silico de dinámica molecular sugerían que las ceramidas C26 podrían acumularse localmente en la hemicapa citosólica alrededor del TMD de la proteína p24, Emp24, siendo a la vez excluidas de la hemicapa luminal. Estos resultados nos permitieron proponer un modelo en el cual el complejo transmembrana p24 estaría directamente involucrado en el sorting de las proteínas ancladas a GPI al favorecer la generación de dominios lipídicos enriquecidos en ceramida C26 en la membrana del RE. En primer lugar, los datos obtenidos demuestran la relevancia funcional tanto de la ceramida C26 presente en el GPI como del TMD de la proteína p24, Emp24, en los procesos de clustering y sorting de Gas1 en el RE. Además, también sugieren que los clusters de Gas1 se localizan en zonas donde la bicapa lipídica del RE adquiere un mayor grosor. En conjunto, estos resultados apoyan la idea general de que son las proteínas transmembranas las que reclutan lípidos específicos para explotar sus propiedades biofísicas emergentes y así iniciar el proceso de sorting, y no al revés como propone el modelo clásico de las balsas lipídicas en la que son los lípidos, ya auto-ensamblados en un dominio lipídico, quienes reclutan a las proteínas. Por último, nuestro estudio revela la existencia de un nuevo sistema de control de calidad que garantiza la segregación y exportación diferencial a través de ERES específicos de Gas1, lo que pone de manifiesto la relevancia fisiológica de la ruta de transporte selectivo de las proteínas ancladas a GPI dependiente de las ceramidas. En definitiva, los resultados presentados en esta tesis contribuyen a comprender mejor el papel de los lípidos de membrana en el sorting de las proteínas en la ruta secretora.