Regulación transcripcional mediada por la DNA topoisomerasa II

La topología del DNA condiciona todos los procesos del metabolismo cromosómico y, en especial, la transcripción, ya que el avance de la RNA polimerasa II (Pol II) distorsiona la doble hélice introduciendo un alto nivel de estrés torsional en la molécula. Las DNA topoisomerasas son las enzimas capaces de relajar dicho estrés mediante la formación de roturas transitorias. Por ello, tradicionalmente, el papel en transcripción de las DNA topoisomerasas se ha centrado en su función facilitadora del proceso. Sin embargo, en los últimos años se ha propuesto que las DNA topoisomerasas tipo II (TOP2) podrían participan activamente en regulación de la transcripción, aunque su función aún no se encuentra completamente establecida. En esta tesis, hemos abordado esta cuestión mediante la inhibición de la actividad TOP2. Por medio de análisis a nivel genómico, hemos demostrado que la inactivación de TOP2A produce la liberación general de la pausa próxima al promotor de Pol II dando lugar al incremento de expresión de genes con rápidas cinéticas de inducción, como los genes de respuesta temprana (ERGs). Sorprendentemente, este efecto es independiente de la formación de roturas de doble cadena, algo que había sido propuesto previamente. Utilizando el gen FOS como modelo de ERG, hemos demostrado que TOP2A elimina el superenrollamiento negativo del promotor favoreciendo el establecimiento de la pausa próxima al promotor por impedimento topológico. En conjunto, los resultados de esta tesis muestran que el mantenimiento del estado topológico de los promotores mediante la actividad TOP2 representa un mecanismo de regulación que permite las rápidas cinéticas de inducción características de ciertos genes altamente regulados.