Aspekty funkcjonalne, genetyczne i epigenetyczne naprawy DNA w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) to ogólnoustrojowa przewlekła choroba zapalna stawów i otaczających stawy tkanek. Klinicznie RZS manifestuje się silnym bólem stawów, ich sztywnością i obrzękiem. Patogeneza choroby jest wciąż nieznana. Przyczynami odpowiadającymi za zwiększoną podatność na choroby nowotworowe osób z RZS może być niestabilność genomowa indukowana przez zaburzenia w procesach naprawy DNA. Celem pracy doktorskiej była ocena genetycznych, epigenetycznych i funkcjonalnych mechanizmów naprawy DNA w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Komórki PBMC izolowane od pacjentów z RZS wykazują wyższy poziom uszkodzeń endogennych oraz są wrażliwsze na czynniki uszkadzające DNA w porównaniu z osobami zdrowymi. PBMC od pacjentów z RZS cechują się mniej wydajną naprawą DNA. PBMC wyizolowane od pacjentów z RZS wykazują obniżoną ekspresję genów BER: OGG1, MUTYH, NTHL1, LIG3, PARP3, APEX1, APEX2, MBD4 i PARP1 oraz deregulację w genach DSB: RAD51, ATM, PRKDC i H2AFX oraz w miR-155. Zaobserwowane różnice w ekspresji kluczowych genów kodujących białka związanych ze szlakami napraw DNA nie były spowodowane zmianą profilu metylacji wysp CpG. Istnieje korelacja między RZS a polimorfizmami rs1801321/RAD51, rs963917/RAD51B, rs132774/XRCC6, rs207906/XRCC5, rs861539/XRCC3, rs7180135/RAD51, rs963918/RAD51B, rs2735383/NBS1 oraz rs25487/XRCC1 w modelu kodominującym. Istnieje silna korelacja pomiędzy naprawą uszkodzeń DNA oraz tłem genetycznym i epigenetycznym zwiększająca ryzyko wystąpienia RZS zwłaszcza u pacjentów, u których występuje niska wydajność naprawy DNA oraz brak naprawy DNA. Wydajność naprawy DNA zidentyfikowano jako najważniejszy parametr zapewniających najwyższą dokładność w celu rozpoznania RZS. Powyższe badania wpisują się w globalny trend poszukiwania specyficznych markerów i ukierunkowanych terapii mających na celu skuteczne i szybsze rozpoznanie choroby oraz efektywne leczenie pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Badania przeprowadzone w ramach niniejszej rozprawy doktorskiej zostały sfinansowane z następujących źródeł: Grant Narodowego Centrum Nauki przyznany w ramach konkursu OPUS 13 nr 2017/25/B/NZ6/01358 „Aspekty funkcjonalne, genetyczne i epigenetyczne naprawy DNA w reumatoidalnym zapaleniu stawów” Kierownik – Prof. dr hab. Tomasz Popławski