Implication du récepteur LSR (lipolysis stimulated lipoprotein receptor) dans le contrôle de l’homéostasie du cholestérol cérébral et les capacités cognitives au cours du vieillissement | Role of the lipoprotein receptor LSR (lipolysis stimulated lipoprotein receptor) in brain cholesterol homeostasis and cognitive abilities in aging

French. La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative touchant plusieurs millions de personnes. La MA a une origine multifactorielle. Diverses études suggèrent qu'une perturbation du métabolisme du cholestérol contribue au développement de la MA. Cependant, la littérature présente beaucoup de confusion. Il est donc crucial de mieux caractériser le métabolisme et l'implication du cholestérol dans la MA. Ce travail s'est intéressé au récepteur Lipolysis Stimulated Lipoprotein Receptor (LSR) qui est un récepteur hépatique aux lipoprotéines participant à la clairance des lipides en phase post prandiale. Les objectifs de cette thèse ont été de caractériser la présence du récepteur LSR dans le cerveau de souris, de déterminer son rôle dans le contrôle de l'homéostasie du cholestérol cérébral et dans la physiopathologie de la MA. Ainsi, nous avons caractérisé la présence de LSR dans des structures cérébrales importantes pour les capacités cognitives et le métabolisme énergétique. Grâce à un modèle de souris hétérozygote pour le récepteur LSR, nous avons mis en évidence que la délétion d'un allèle LSR entraine une altération du métabolisme du cholestérol cérébral au cours du vieillissement, qui est corrélée avec une augmentation de la sensibilité au stress amyloïde. Ces résultats suggèrent un rôle du récepteur LSR dans le contrôle de l'homéostasie du cholestérol cérébral et renforcent l'idée qu'une altération de cette dernière peut impacter la physiopathologie de la MA. Enfin, nous avons observé que la déficience d'un allèle LSR chez des souris placées sous un régime hyperlipidique pouvait impacter le métabolisme lipidique périphérique ainsi que l'anxiété de ces souris

English. Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease affecting millions of people. The origin of AD is multifactorial. Studies suggest that disturbance of cholesterol metabolism contributes to AD development. However, data in the literature is conflicting. It is therefore crucial to better characterize the metabolism and involvement of cholesterol in AD. This work focused on the Lipolysis Stimulated Lipoprotein Receptor (LSR), a hepatic lipoprotein receptor involved in the clearance of lipoproteins during the postprandial phase. The objectives of this thesis were to characterize LSR receptor expression profile in the mouse brain, and to determine its role in both brain cholesterol homeostasis and in the pathophysiology of AD. We identified and characterized LSR expression in brain structures that are involved in cognitive abilities and the regulation of energy metabolism. Next, using a mouse model heterozygous for the LSR receptor, we were able to demonstrate that the deletion of one allele LSR causes impaired brain cholesterol metabolism in aging, which was correlated with increased susceptibility to amyloid stress. These results suggest a role of LSR receptor in brain cholesterol homeostasis and show that alterations of the brain cholesterol metabolism can impact AD pathophysiology. Finally, we observed that the deficiency of an LSR allele in mice on a high fat diets affected peripheral lipid metabolism and the anxiety in these mice