Mécanismes impliqués lors de la récupération musculaire suite à une immobilisation chez le rat

Muscle wasting leads to a generalized weakening, which results in bed rest, and consequently, contributes to high healthcare costs. Muscle mass is partly controlled by autophagy. Its role during immobilization has been little studied. However, autophagy could play a crucial role during recovery periods following disuse, particularly by eliminating deficient mitochondria by mitophagy. We thus studied the role of autophagy and of mitochondrial alterations in the tibialis anterior muscle after 8 days of immobilization (I8) and 1 to 10 (R1-R10) days of remobilization in comparison with uncasted rats (I0). We have shown that mRNA expression of markers of the initiation of autophagosome formation (ULK1) and of the fusion between autophagosomes with lysosomes (RAB7) decreased in the immobilized and remobilized TA compared to I0, as well as the LC3-II/LC3-I ratio, which reflects the autophagosome formation. We have also shown that immobilization induced a decrease in mRNA expression of markers of mitochondrial biogenesis (PGC1α), of fusion (MFN2, OPA1), fission (MFF) and mitophagy (PINK1) in the TA at I8 and until R6 or R10. Conversely, the protein level of a marker of mitochondrial fission (FIS1) strongly increased in the immobilized and remobilized TA, while those for a marker of mitophagy (PARKIN) increased only in the remobilized TA. Protein levels for a major marker of mitochondrial fission (DRP1) remained unaltered. Finally, mRNA levels for RAB32, involved in DRP1 phosphorylation, increased in the immobilized TA at I8 and until R6. Overall, our data suggest that TA immobilization and remobilization are accompanied with 1) a repression of autophagy, 2) a decrease in mitochondrial biogenesis, 3) alterations of mitochondrial fusion and fission processes that need however to be further investigated, and 4) an alteration of the targeting of deficient mitochondria to mitophagy. Ultimately, this work should contribute to the development of strategies aiming at preventing and/or improving muscle recovery.

La fonte musculaire entraine un affaiblissement généralisé des individus, pouvant conduire à l’alitement, et à terme contribue à élever les coûts de santé publique. La masse musculaire est contrôlée en partie par l’autophagie. Son rôle au cours de l’immobilisation a été peu étudié. Pourtant, l’autophagie pourrait jouer un rôle pendant les phases de récupération suite à l’inactivité musculaire, éventuellement en permettant l’élimination des mitochondries déficientes par mitophagie. Nous avons donc étudié le rôle de l’autophagie et des altérations mitochondriales dans le muscle tibialis anterior (TA) après immobilisation pendant 8 jours (I8) et remobilisation pendant 1 à 10 jours (R1-R10) en comparaison avec des rats non plâtrés (I0). Nous avons montré que l’expression ARNm de marqueurs de l’initiation de la formation des autophagosomes (ULK1) et de la fusion des autophagosomes avec les lysosomes (RAB7) était diminuée dans le TA immobilisé et remobilisé par rapport à I0, de même que le rapport LC3II/LC3I qui témoigne de la formation des autophagosomes. Nous avons également montré que l’immobilisation a réduit des taux d’ARNm de marqueurs de la biogenèse mitochondriale (PGC1 ), de la fusion (MFN2, OPA1), de la fission (MFF), et de la mitophagie (PINK1) dans le TA à I8 et jusqu’à R6 ou R10. Inversement, les niveaux protéiques d’un marqueur de la fission (FIS1) ont fortement augmenté dans le TA immobilisé et remobilisé, alors que ceux d’un marqueur de la mitophagie (PARKIN) ont augmenté uniquement dans le TA remobilisé. Les niveaux protéiques d’un marqueur essentiel à la fission mitochondriale (DRP1) sont restés inchangés. Enfin, les niveaux d’ARNm de RAB32, impliqué dans la phosphorylation de DRP1, ont augmenté dans le TA immobilisé à I8 et jusqu’à R6. L’ensemble de nos données suggèrent que l’immobilisation et la remobilisation du muscle TA sont accompagnées 1) d’une répression de l’autophagie, 2) d’une diminution de la biogenèse mitochondriale, 3) d’altérations des processus de fusion et fission mitochondriales, qu’il sera nécessaire d’approfondir, et 4) d’une altération de l’adressage des mitochondries déficientes vers la mitophagie. Ces travaux devraient permettre à terme le développement ou l’amélioration de stratégies d’intervention visant à prévenir l’atrophie et/ou favoriser la récupération.