Clinical and genetic keys to cerebellar ataxia due to FGF14 GAA expansions | Clés cliniques et génétiques de l'ataxie cérébelleuse causée par des expansions GAA de FGF14
2024
Méreaux, Jean-Loup | Davoine, Claire-Sophie | Pellerin, David | Coarelli, Giulia | Coutelier, Marie | Ewenczyk, Claire | Monin, Marie-Lorraine | Anheim, Mathieu | Le Ber, Isabelle | Thobois, Stéphane | Gobert, Florent | Guillot-Noël, Léna | Forlani, Sylvie | Jornea, Ludmila | Heinzmann, Anna | Sangare, Aude | Gaymard, Bertrand | Guyant-Maréchal, Lucie | Charles, Perrine | Marelli, Cecilia | Honnorat, Jérôme | Degos, Bertrand | Tison, François | Sangla, Sophie | Simonetta-Moreau, Marion | Salachas, François | Tchikviladzé, Maya | Castelnovo, Giovanni | Mochel, Fanny | Klebe, Stephan | Castrioto, Anna | Fenu, Silvia | Méneret, Aurélie | Bourdain, Frédéric | Wandzel, Marion | Roth, Virginie | Bonnet, Céline | Riant, Florence | Stevanin, Giovanni | Noël, Sandrine | Fauret-Amsellem, Anne-Laure | Bahlo, Melanie | Lockhart, Paul, J | Brais, Bernard | Renaud, Mathilde | Brice, Alexis | Durr, Alexandra | Sorbonne université - Faculté des Sciences et Ingénierie (SU FSI) ; Sorbonne Université (SU) | Institut du Cerveau = Paris Brain Institute (ICM) ; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP] ; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | University College of London [London] (UCL) | McGill University = Université McGill [Montréal, Canada] | CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP] ; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU) | Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) ; Université Louis Pasteur - Strasbourg I-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) ; Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Service d'Electroneuromyographie et Service de Neurologie C [Hôpital Pierre Wertheimer - HCL] ; Hôpital neurologique et neurochirurgical Pierre Wertheimer [CHU - HCL] ; Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hospices Civils de Lyon (HCL) | Institut des sciences cognitives Marc Jeannerod - Centre de neuroscience cognitive - UMR5229 (ISC-MJ) ; Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL) ; Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center (CRNL) ; Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL) ; Université de Lyon-Université de Lyon-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques (GPMCND) ; Université de Rouen Normandie (UNIROUEN) ; Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Centre national de référence pour les malades Alzheimer jeunes (CNRMAJ) | Université de Montpellier (UM) | Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier) | Centre de Référence Maladie Rare "Syndromes neurologiques Paranéoplasiques" ; Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hopital Neurologique | Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL) ; Université de Lyon | Hôpital Avicenne [AP-HP] ; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP) | Université Sorbonne Paris Nord | Institut des Maladies Neurodégénératives [Bordeaux] (IMN) ; Université de Bordeaux (UB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | CHU de Bordeaux Pellegrin [Bordeaux] | Fondation Ophtalmologique Adolphe de Rotschild | Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse) | Hôpital Universitaire Carémeau [Nîmes] (CHU Nîmes) ; Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes (CHU Nîmes) | Sorbonne Université (SU) | Universitätsklinikum Essen [Universität Duisburg-Essen] (Uniklinik Essen) | [GIN] Grenoble Institut des Neurosciences (GIN) ; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Grenoble Alpes (UGA) | Centre Hospitalier Universitaire [Grenoble] (CHUGA) | Fondazione IRCCS Istituto Neurologico "Carlo Besta" | Centre Hospitalier de la Côte Basque (CHCB) | Centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme (MaMEA Nancy-Brabois) | Service de Génétique Médicale [CHRU Nancy] ; Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy) | Toulouse School of Economics (TSE-R) ; Université Toulouse Capitole (UT Capitole) ; Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-École des hautes études en sciences sociales (EHESS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE) | Université Toulouse Capitole (UT Capitole) ; Université de Toulouse (UT) | Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE) | Maladies neurodéveloppementales et neurovasculaires (NeuroDiderot (UMR_S_1141 / U1141)) ; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité) | Institute of Human Genetics ; Universität Regensburg (UR) | The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research (WEHI) | Murdoch Children's Research Institute (MCRI) | University of Melbourne | Service de Génétique [CHRU Nancy] ; Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy) | Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux (NGERE) ; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lorraine (UL) | European Project: 779257,Solve-RD
International audience
Show more [+] Less [-]English. SCA27B caused by FGF14 intronic heterozygous GAA expansions with at least 250 repeats accounts for 10-60% of cases with unresolved cerebellar ataxia. We aimed to assess the size and frequency of FGF14 expanded alleles in individuals with cerebellar ataxia as compared with controls and to characterize genetic and clinical variability.We sized this repeat in 1876 individuals from France sampled for research purposes in this cross-sectional study: 845 index cases with cerebellar ataxia and 324 affected relatives, 475 controls, as well as 119 cases with spastic paraplegia, and 113 with familial essential tremor.A higher frequency of expanded allele carriers in index cases with ataxia was significant only above 300 GAA repeats (10.1%, n = 85) compared with controls (1.1%, n = 5) (p < 0.0001) whereas GAA250-299 alleles were detected in 1.7% of both groups. Eight of 14 index cases with GAA250-299 repeats had other causal pathogenic variants (4/14) and/or discordance of co-segregation (5/14), arguing against GAA causality. We compared the clinical signs in 127 GAA≥300 carriers to cases with non-expanded GAA ataxia resulting in defining a key phenotype triad: onset after 45 years, downbeat nystagmus, episodic ataxic features including diplopia; and a frequent absence of dysarthria. All maternally transmitted alleles above 100 GAA were unstable with a median expansion of +18 repeats per generation (r2 = 0.44; p < 0.0001). In comparison, paternally transmitted alleles above 100 GAA mostly decreased in size (-15 GAA (r2 = 0.63; p < 0.0001)), resulting in the transmission bias observed in SCA27B pedigrees.SCA27B diagnosis must consider both the phenotype and GAA expansion size. In carriers of GAA250-299 repeats, the absence of documented familial transmission and a presentation deviating from the key SCA27B phenotype, should prompt the search for an alternative cause. Affected fathers have a reduced risk of having affected children, which has potential implications for genetic counseling.
Show more [+] Less [-]AGROVOC Keywords
Bibliographic information
This bibliographic record has been provided by Institut national de la recherche agronomique