Contribution to the study of uremic toxins in the context of chronic kidney disease | Contribution à l'étude des urémique toxines dans le contexte de la maladie rénale chronique

English. Chronic kidney disease (CKD) is a condition characterized by progressive loss of kidney function. CKD is associated with the accumulation of various uremic toxins. Uremic toxins or uremic retention solutes are compounds that accumulate in patients with CKD due to impaired renal clearance and exert deleterious biological effects. Protein-bound uremic toxins (PBUT) is poorly removed by hemodialysis because of its binding to plasma proteins, particularly human serum albumin. As a result, protein-bound uremic toxins accumulate in patients with CKD and their concentration can hardly be reduced in patients with end-stage renal disease (ESRD). My work focuses mainly on uremic toxins, particularly protein-bound uremic toxins such as indoxyl-sulfate (IS), phenylacetic acid (PAA) and p-cresyl-glucuronide (p-CG); and zinc-alpha2-glycoprotein (ZAG) which is a "middle molecule". We investigated the role of IS in the development of insulin resistance and other metabolic disorders associated with CKD, as well as its effects on inflammation and oxidative stress. We have investigated the binding properties of PAA and p-CG to serum albumin, which is the most abundant protein in human plasma. Finally, we tried to develop a new strategy to eliminate PBUTs, using chemical displacers / competitors.

French. L'insuffisance rénale chronique (IRC) est une affection caractérisée par une perte progressive de la fonction rénale. L’IRC est associée à l'accumulation de diverses toxines urémiques. Les toxines urémiques ou solutés de rétention de l'urémie sont des composés qui s'accumulent chez les patients atteints d'IRC en raison d'un défaut de clairance rénale et qui exercent des effets biologiques délétères. Les hémodialyses éliminent mal les toxines urémiques liées aux protéines (PBUT), en raison de leur liaison aux protéines plasmatiques, en particulier la sérumalbumine humaine. En conséquence, les toxines urémiques liées aux protéines s'accumulent chez les patients atteints d'IRC et leur concentration ne peut que difficilement être diminuée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT). Mes travaux sont principalement centrés sur les toxines urémiques, en particulier les toxines urémiques liées aux protéines, comme l’indoxyl-sulfate (IS), l'acide phénylacétique (PAA) et le p-crésyl-glucuronide (p-CG); et la zinc-alpha2-glycoprotéine (ZAG) qui est une « middle molécule ». Nous avons étudié le rôle de l'IS dans le développement de la résistance à l'insuline et d'autres troubles métaboliques associés à l'IRC, ainsi que ses effets sur l'inflammation et le stress oxydant. Nous avons exploré les propriétés de liaison du PAA et du p-CG à la sérumalbumine, qui est la plus abondante protéine dans le plasma humain. Enfin, nous avons essayé de développer une nouvelle stratégie d'élimination des PBUT, à l’aide de déplaceurs/compétiteurs chimique.