Caractérisation clinique et génétique d’une nouvelle dysplasie ectodermique en mosaïque

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French. Introduction L’hypomélanose d’Ito est définie par l’association d’une hypopigmentation qui suit les lignes de Blaschko et de manifestations principalement neurologiques. Les autres atteintes associées sont variables. Elle peut être associée à diverses anomalies chromosomiques en mosaïque ou à des mutations MTOR lorsqu’elle s’associe à une hémimégalencéphalie. Nous rapportons un nouveau syndrome clinique avec hypomélanose d’Ito et atteinte neuroectodermique en lien avec des mutations postzygotiques de RHOA . Matériel et méthodes Dans le cadre de la cohorte Mosaic Unknown Skin Traits And Related Disorders (MUSTARD), nous avons étudié 5 patients par séquençage haut débit de l’exome complet ou ciblé, sur peau atteinte et dans le sang. Observations Les 5 patients, non apparentés, présentaient tous une hypopigmentation ou une hypotrichose linéaire, associée à une atteinte faciale bilatérale ou unilatérale (hypoplasie malaire, élargissement de la pyramide nasale), malformations dentaires avec dysplasie de l’émail, doigts et orteils courts, atteinte oculaire avec choroïdose myopique. L’IRM réalisée chez 3 patients a montré une leucoencéphalopathie asymptomatique avec hypersignal de la substance blanche et dilatation des espaces de Virchow. Résultats Chez les deux premiers patients, le séquençage de l’exome en profondeur (144X à 228X) sur peau atteinte a identifié une même mutation en mosaïque p.Glu47Lys du gène RHOA , confirmée par séquençage ciblé (taux allélique : 33,5 % et 23,1 %), absente du sang. Cette mutation a également été identifiée par séquençage ciblé chez deux des autres patients ayant un phénotype similaire. Le cinquième patient était porteur d’une autre mutation postzygotique de RHOA , Pro71Ser, identifiée par séquençage de l’exome. La transfection de plasmides porteurs de ces mutations de RHOA dans des cellules NIH 3T3 en culture a montré une diminution de l’étalement cellulaire, de la formation de fibre de stress, et de la phosphorylation des effecteurs de RhoA , MYPT1 et MLC2, suggérant un effet dominant-négatif de ces mutations. Discussion Nous avons identifié une affection neuroectodermique jamais décrite à notre connaissance, causée par des mutations en mosaïque de RHOA , qui code la protéine RhoA , une petite GTPase de la superfamille Ras, impliquée dans le chimiotactisme, le guidage axonal, et le contrôle du cycle cellulaire. En plus des anomalies fonctionnelles mises en évidence, la forte conservation de la séquence de RHOA au cours de l’évolution est en faveur du caractère pathogène des mutations identifiées. Conclusion Cette dysplasie ectodermique en mosaïque liée à RHOA s’ajoute aux syndromes causés par des mutations létales, pour lesquelles la survie embryonnaire n’est possible que par mosaïcisme. Il s’agit d’une de premières caractérisations moléculaires d’un mosaïcisme pigmentaire, qui souligne l’importance de RHOA dans le développement cutané.