La maîtrise des pompes d'efflux, un progrès dans la lutte contre les nématodes parasites

Animal and human nematode infestations are controlled primarily with anthelmintics. However, their continuous administration during outbreaks represents a significant expense for livestock farms. In humans also, their high cost limits their use in poor areas where parasitic worms are most prevalent and most pathogenic. Furthermore, nematodes have developed drug resistance mechanisms, specific or not, which reduce the efficiency of treatments. Among these mechanisms, the accelerated removal of anthelmintics by efflux pumps present in cell membranes, eggshells and cuticles is a major limiting factor. This accelerated efflux is very similar to the mechanism of multidrug resistance (MDR) observed in cancer cells and protozoa. This phenomenon is all the more worrying that it applies simultaneously to several chemical families of drugs. One solution is to block the efflux pumps in parasites with inhibitors. These pumps belong to the large family of ABC transporters, which have many characteristics in common. Some have major physiological functions or protect organs from toxic agents. As much as possible, inhibitors should not have any effect on the pumps of the host and target the parasite exclusively. The diversity of these pumps is greater in nematodes than in vertebrates, and there are differences in their protein structures. Some parts of these proteins are relatively well-conserved in the animal kingdom, while other parts show little homology from one transporter to another or from one species to another. The affinity of these pumps for the substrates can vary with the mutation of a single amino acid. These differences could be used to develop inhibitors specific of nematode pumps, which could then be combined with anthelmintics.

Les anthelminthiques constituent le moyen majeur de lutte contre les nématodoses animales et humaines. Administrés de façon continue en période d’infestation, ils représentent un coût considérable pour les élevages. Chez l’homme, ce coût limite leur distribution dans les zones géographiques défavorisées où pourtant les vers parasites sont les plus nombreux et les plus pathogènes. De plus, les nématodes ont développé des mécanismes de chimiorésistance, spécifiques ou non, qui réduisent l’efficacité des anthelminthiques. Parmi ces mécanismes, le rejet accéléré des molécules thérapeutiques par des pompes d’efflux est semblable au mécanisme de multi-résistance aux médicaments (MDR) des cellules cancéreuses et des protozoaires. Ces pompes sont présentes dans les membranes cellulaires, la coque des oeufs et les cuticules des nématodes. Ce rejet accéléré est d’autant plus préoccupant qu’il s’applique simultanément à plusieurs familles chimiques d’antiparasitaires. Une des solutions consiste à bloquer les pompes d’efflux des parasites à l’aide d’inhibiteurs. Ces pompes appartiennent à la grande famille des transporteurs ABC dotés de nombreuses caractéristiques communes. Certains de ces transporteurs jouent des rôles physiologiques déterminants ou protègent les organes des molécules toxiques. Les inhibiteurs doivent donc être autant que possible dépourvus d’action sur les pompes de l’hôte. La variabilité des pompes est plus importante chez les nématodes que chez les vertébrés, et il existe des différences dans leur structure protéique. Certaines parties de ces protéines sont bien conservées dans le règne animal, tandis que d’autres présentent peu d’homologie d’un transporteur à l’autre ou, pour un même transporteur, d’une espèce à l’autre. L’affinité de ces pompes pour les substrats peut varier en fonction de la mutation d’un seul acide aminé. Ces différences pourraient être mises à profit pour développer des inhibiteurs spécifiques des pompes des nématodes et les utiliser en association avec les anthelminthiques.