Farmacocinética y farmacodinamia de piperacilina/tazobactam y fosfomicina en pacientes con bacteriemia por enterobacteriaceae

En esta tesis se aborda el estudio de la farmacocinética y farmacodinamia de dos antimicrobianos en bacteriemias por enterobacterias. Por un lado, piperacilina-tazobactam (PTZ), donde se analiza la variabilidad farmacocinética de este antimicrobiano en pacientes no críticos con bacteriemias por enterobacterias (BE) y donde se explora los resultados clínicos previstos y la neurotoxicidad relacionada con la piperacilina en diferentes situaciones relacionadas con la función renal de los pacientes. Se incluyeron pacientes hospitalizados, no críticos, tratados con piperacilina-tazobactam para BE. Se recogieron y analizaron cuatro muestras de suero por paciente y posteriormente, se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional utilizando el paquete Pmetrics? (software R) para realizar simulaciones de Monte Carlo de varios regímenes de dosificación de PTZ: 4 g de piperacilina, administrados cada 8 h o cada 12 h mediante infusión corta (0,5 h) o larga (4 h), ajustadas a las diferentes filtraciones glomerulares (TFG) según las categorías utilizadas para clasificar la enfermedad renal crónica (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO). Para ello, se calculó la probabilidad de alcanzar el objetivo (PTA) utilizando concentraciones de fármaco libre por encima de la concentración inhibitoria mínima (fT>CMI) del 5% para eficacia y los objetivos para la neuro y nefrotoxicidad asociada a piperacilina. Se incluyeron 27 pacientes (102 muestras), donde las infusiones prolongadas de piperacilina alcanzaron un PTA>90% (50%fT>CMI) dentro del rango de sensibilidad, aunque una dosis de carga no mejoró en gran medida el resultado esperado. Por otro lado, las infusiones prolongadas redujeron la toxicidad esperada en pacientes con insuficiencia renal grave y el estudio respalda el uso de infusiones prolongadas de PTZ en pacientes no críticos con EB. El otro antimicrobiano estudiado es la fosfomicina y en este estudio describimos la farmacocinética poblacional de fosfomicina en pacientes con infección bacteriémica de origen urinario (IBTU). El análisis realizado identificó regímenes óptimos sobre la base de objetivos farmacodinámicos y evaluó la idoneidad de los puntos de corte de susceptibilidad para Escherichia coli del Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI) y del Comité Europeo sobre Pruebas de Susceptibilidad a los Antimicrobianos (EUCAST). Para ello, se analizaron los datos de 16 pacientes con IBTU causada por E. coli multirresistente (ensayo clínico FOREST) que recibieron fosfomicina intravenosa (4 g cada 6 horas). Se realizó un análisis farmacocinético poblacional y se realizaron simulaciones de Monte Carlo utilizando 4 g cada 6 horas y 8 g cada 8 horas. La probabilidad de alcanzar el objetivo farmacodinámico se evaluó utilizando objetivos farmacodinámicos para E. coli para el efecto estático, la caída de 1 log en la carga bacteriana y la supresión de la resistencia. El análisis de consecución del objetivo farmacodinámico mostró una leve mejoría al aumentar la dosis de fosfomicina (4 g cada 6 horas frente a cada 8 horas), demostrándose el éxito para disminuir la carga bacteriana de 1 log en 89 % a 96 % (puntos de corte EUCAST) y 33 % a 54 % (puntos de corte CLSI) de los pacientes, sin embargo, no pudieron alcanzar los objetivos de supresión de la resistencia bacteriana. Las concentraciones de fosfomicina son muy variables, hecho que se explica parcialmente por la insuficiencia renal. Por tanto, el presente trabajo respalda el uso de 4 g cada 6 horas como un régimen eficaz para el tratamiento de pacientes no críticos con IBTU causada por E. coli multirresistente, ya que dosis más altas podrían aumentar la toxicidad pero no aumentar significativamente la eficacia.