Estudios computacionales de la modulación de los receptores humanos Toll-like 2 y 4

Los receptores tipo Toll (TLRs) son actores esenciales del sistema inmunitario innato. Detectan patrones moleculares asociados a patógenos y patrones moleculares asociados a daños, iniciando cascadas de señalización que resultan en la producción de mediadores inflamatorios. Dado el papel crucial de la inflamación en el desarrollo y progresión de diversas enfermedades, los TLRs son dianas terapéuticas para modular la respuesta inmune. Investigaciones recientes han identificado lipopolisacáridos (LPS) atípicos que contribuyen a la baja virulencia de patógenos oportunistas sigilosos. Específicamente, el LPS de Ochrobactrum intermedium induce una respuesta inflamatoria leve a través de la dimerización no convencional de TLR4 y TLR2, cuyos mecanismos moleculares precisos deben ser desentrañados. Paralelamente, se ha identificado una serie de moléculas pequeñas como antagonistas de TLR4, con potenciales aplicaciones en el tratamiento de diversas enfermedades. Es fundamental dilucidar los mecanismos de reconocimiento molecular de estos compuestos para diseñar nuevos inhibidores de TLR4. En este trabajo se emplearon aproximaciones computacionales para investigar la modulación de TLR4 y TLR2 utilizando técnicas de docking y simulaciones de dinámica molecular (MD). Los estudios de docking han permitido proponer posibles modos de unión y patrones de interacción del LPS de O. intermedium dentro del complejo TLR2/TLR4/MD-2. Las simulaciones de MD han permitido estudiar la estabilidad y dinámica de estos modos de unión a lo largo del tiempo, ofreciendo conocimientos detallados sobre el comportamiento del ligando a nivel atómico. Adicionalmente, se realizaron estudios de docking de moléculas pequeñas antagonistas de TLR4 para explorar posibles modos de unión aq MD-2. Estos estudios han proporcionado conocimientos valiosos sobre los mecanismos de unión del LPS de O. intermedium, aunque se necesita más investigación para una comprensión completa. Además, se identificaron modos de unión consistentes para los antagonistas de TLR4, estableciendo una base para el diseño racional de pequeñas moléculas como moduladores del TLR4 con diferentes aplicaciones terapéuticas. ABSTRACT Toll-like receptors (TLRs) are essential actors of the innate immune system. They detect pathogen-associated molecular patterns and damage-associated molecular patterns, initiating signaling cascades that result in the production of inflammatory mediators. Given the pivotal role of inflammation in the development and progression of various diseases, TLRs are therapeutic targets for modulating immune responses. Recent research has identified atypical lipopolysaccharides (LPS) that contribute to the low virulence of stealth opportunistic pathogens. Specifically, Ochrobactrum intermedium LPS induces a mild inflammatory response through the unconventional dimerization of TLR4 and TLR2, though the precise molecular mechanisms require further studies. Concurrently, a series of small molecules have been identified as TLR4 antagonists, with potential therapeutic applications. Elucidating the recognition mechanisms of these compounds is critical for designing novel TLR4 inhibitors. In this work, computational approaches were employed to investigate the modulation of TLR4 and TLR2 using docking techniques and molecular dynamics (MD) simulations. Docking studies have allowed the proposal of binding modes and interaction patterns of O. intermedium LPS within the TLR2/TLR4/MD-2 complex. MD simulations further evaluated the stability and dynamics of these binding modes over time, offering detailed insights into ligand behavior at the atomic level. Additionally, docking studies of small molecules reported as TLR4 antagonists were performed to explore plausible binding modes to MD-2. The findings provided valuable insights into the binding mechanisms of O. intermedium LPS, although further research is needed for a comprehensive understanding. Moreover, consistent binding modes for TLR4 antagonists were identified, establishing a foundation for the rational design of small molecules as TLR4 modulators with different therapeutic applications.