Structure-activity relationship of synthetic steroid derivatives as antivirals against influenza A virus infection | Estudo estrutura-atividade de derivados sintéticos de esteróides como antivirais contra o vírus influenza A

Each year, 290,000 to 650,000 people die from infections caused by the influenza A virus (IAV), with 3 to 5 million developing severe illnesses and the global economy losing $ 87.1 billion. Due to the high mutation rate of IAV, the threat of a new pandemic must be a severe risk to consider. All drugs approved against IAV infections focus on inhibiting the virus' mechanisms of replication and propagation. The exclusivity observed in these antivirals promotes the emergence of viral strains with resistance to the mechanisms of action of these drugs. New approaches urgently need to be found. Our research group demonstrated that IAV promotes the formation of protein aggregates during viral infection, which are essential for its propagation. As a way of inhibiting IAV infection, steroid-based compounds were tested. The compounds HASQ-6Cl and HASC-4F showed hights levels of antiviral activity against the IAV infection in vitro. The present work aimed to explore the potential for further modifications to the HASC-4F backbone by introducing new halogens into the aromatic ring, exploring the potential for hydrogen bonding interactions and the structural flexibility between the styryl and steroid moieties. Finally, the antiviral potential of HASC-4F analogues without the steroid moiety was also explored. Through the HASC-4Cl compound, we demonstrated that the fluor atom is determinant in the antiviral activity observed with the HASC-4F compound. The addition of Br leads to a complete loss of activity (HASC-3Br,4F). On the other hand, the removal of the steroid moiety with the addition of another styryl group (HAC-2(4F)) promotes high cell mortality at high concentrations. At a concentration of 25 μM, it is possible to maintain some antiviral activity, although very far away from what was observed at a concentration of 50 μM with the HASC-4F compound. These results observed with the compound HAC-2(4F) raise a question that will have to be studied by synthesizing the compound HAC-4F. Is the steroid structure essential to maintain cell viability at high concentrations, allowing the use of these to achieve high levels of activity?

A cada ano, 290 000 a 650 000 pessoas morrem por infeções provocadas pelo vírus influenza A (IAV), com 3 a 5 milhões a desenvolver doença severa, e a economia global a perder 87.1 mil milhões de doláres americanos. Devido à elevada taxa mutacional do IAV, a ameaça de uma nova pandemia deve ser um risco sério a considerar. Todos os fármacos aprovados contra as infeções por IAV se focam na inibição dos mecanismos do vírus para a sua replicação e propagação. A exclusividade observada nestes antivirais promove o surgimento de estirpes virais com resistência aos seus mecanismos de ação. Novas abordagens necessitam urgentemente de ser encontradas. O nosso grupo de investigação demonstrou que o IAV promove a formação de agregados proteícos durante a infeção viral, sendo estes essenciais para o sucesso da mesma. Como forma de inibir a infeção por IAV, compostos à base de esteróides foram testados. Os compostos HASQ-6Cl e HASC-4F demostraram elevada capacidade antiviral in vitro contra a infeção por IAV. O presente trabalho teve como objetivo explorar o potencial de novas modificações na estrutura base do HASC-4F através da introdução de novos halogénios no anel aromático, o potencial de interações por pontes de hidrogénio e da flexibilidade estrutural entre as unidades estirilo e esteróide. Por fim, o potencial antiviral de análogos do HASC-4F sem a unidade de esteróide foi igualmente explorado. Através do composto HASC-4Cl, demonstramos que o átomo de fluor é determinante na atividade antiviral observada com o composto HASC-4F. Por outro lado, a adição do átomo de bromo provocou a perda total de atividade (HASC-3Br,4F). Já a remoção da estrutura esteróide com a adição de outro grupo estirilo (HAC-2(4F)) promoveu elevada mortalidade celular a concentrações elevadas. À concentração de 25 μM, foi possível manter alguma atividade antiviral contudo muito longe daquela observada à concentração de 50 μM com o composto HASC-4F. Os resultados observados com o composto HAC-2(4F) levantam uma questão que terá de ser estudada através da síntese do composto HAC-4F. Será a unidade de esteróide essencial para manter a viabilidade celular a altas concentrações, permitindo o uso destas para atingir altos níveis de atividade?

Mestrado em Biomedicina Molecular