Development of an open biomolecular mesoscopic simulation environment for the study of cyclotide/membrane interactions

German. SPICES (Simplified Particle Input ConnEction Specification) ist eine partikelbasierte Molekülstrukturdarstellung, die von der atomaren SMILES-Zeilennotation abgeleitet ist. Sie zielt darauf ab, langwierige und fehleranfällige Molekülstrukturdefinitionen für partikelbasierte mesoskopische Simulationstechniken wie die Dissipative Partikeldynamik zu unterstützen, indem ein Zusammenspiel verschiedener molekularer Kodierungsebenen ermöglicht wird, die von topologischen Zeilennotationen und entsprechenden Partikel-Graph-Visualisierungen bis hin zu 3D-Strukturen mit Unterstützung ihrer räumlichen Positionierung in einer Simulationsbox reichen. Eine offene Java-Bibliothek für die Handhabung von SPICES-Strukturen und die Unterstützung mesoskopischer Simulationen in Kombination mit einer offenen Java-Viewer-Anwendung für die visuelle topologische Inspektion von SPICES-Definitionen wird bereitgestellt. Jdpd ist ein offener Java-Simulationskern für die Dissipative Partikeldynamik mit parallelisierbarer Kraftberechnung, effizienten Caching-Optionen und schnellen Eigenschaftsberechnungen. Er zeichnet sich durch ein schnittstellen- und mustergetriebenes Design für einfache Code-Änderungen aus und kann helfen, Probleme der polyglotten Programmierung zu vermeiden. Detaillierte Ein-/Ausgabe-Kommunikation, Parallelisierung und Prozesssteuerung sowie interne Protokollierungsmöglichkeiten für Debugging-Zwecke werden unterstützt. Der neue Kernel kann in verschiedenen Simulationsumgebungen eingesetzt werden, die von flexiblen Skripting-Lösungen bis hin zu voll integrierten "All-in-one"-Simulationssystemen reichen. MFsim ist eine offene Java-All-in-one-Rich-Client-Computerumgebung für mesoskopische Simulationen mit Jdpd als Standard-Simulationskern für die Dissipative Partikeldynamik. Die neue Umgebung umfasst die komplette Triade Vorbereitung-Simulation-Auswertung einer mesoskopischen Simulationsaufgabe und ermöglicht insbesondere biomolekulare Simulationsaufgaben mit Peptiden und Proteinen. Schwerpunkte sind ein SPICES-Molekülstruktureditor, ein PDB-zu-SPICES-Parser für partikelbasierte Peptid-/Proteindarstellungen, eine Unterstützung von Polymerdefinitionen, ein Kompartiment-Editor für komplexe Simulationsbox-Startkonfigurationen, interaktive und flexible Simulationsbox-Ansichten einschließlich Analytik, Erzeugung von Simulationsfilmen oder animierten Diagrammen. Als offenes Projekt erlaubt MFsim spezifische Erweiterungen für verschiedene Forschungsbereiche. Die Wechselwirkung von Zyklotiden mit Zweischichtmembranen wird für die Zyklotide Kalata B1, Cycloviolacin O2 und ausgewählte Mutanten mit Dissipativer Partikeldynamik untersucht. Für eine semi-quantitative Bioaktivitätsschätzung wird eine kinetische Geschwindigkeitskonstante für die anfängliche Membranlipid-Extraktion aus einem "Sandwich"-Wechselwirkungsmodell abgeleitet, bei dem zwei Doppelschichtmembranen ein Zyklotid/Wasser-Kompartiment umschließen. Die Struktur-Aktivitäts-Beziehungen weisen auf eine komplexe Bioaktivitätslandschaft mit Trends hin, die mit den experimentellen Befunden übereinstimmen: Cholesterin führt im Vergleich zu cholesterinfreien Membranen zu einer verminderten membranzerstörenden Aktivität, die Oberfläche des "hydrophoben Flecks" der Cyclotide ist wichtig für die Membraninteraktion und -zerstörung, der Austausch von oder mit geladenen Aminosäureresten kann zu Supermutanten mit einer über der nativen Bioaktivität liegenden Bioaktivität führen, und phosphoethanolaminreiche Membranen weisen eine erhöhte Membranzerstörung auf. Zyklotidgemische zeigen linear additive Bioaktivitäten. Eine Bildung von stabilen zyklotidinduzierten Membranporen mit definierten Durchmessern konnte nicht nachgewiesen werden.

English. SPICES (Simplified Particle Input ConnEction Specification) is a particle-based molecular structure representation derived from straightforward simplifications of the atom-based SMILES line notation. It aims at supporting tedious and error-prone molecular structure definitions for particle-based mesoscopic simulation techniques like Dissipative Particle Dynamics by allowing for an interplay of different molecular encoding levels that range from topological line notations and corresponding particle-graph visualizations to 3D structures with support of their spatial mapping into a simulation box. An open Java library for SPICES structure handling and mesoscopic simulation support in combination with an open Java Graphical User Interface viewer application for visual topological inspection of SPICES definitions are provided. Jdpd is an open Java simulation kernel for Molecular Fragment Dissipative Particle Dynamics with parallelizable force calculation, efficient caching options and fast property calculations. It is characterized by an interface and factory-pattern driven design for easy code changes and may help to avoid problems of polyglot programming. Detailed input/output communication, parallelization and process control as well as internal logging capabilities for debugging purposes are supported. The new kernel may be utilized in different simulation environments ranging from flexible scripting solutions up to fully integrated “all-in-one” simulation systems. MFsim is an open Java all-in-one rich-client computing environment for mesoscopic simulation with Jdpd as its default simulation kernel for Molecular Fragment (Dissipative Particle) Dynamics. The new environment comprises the complete preparation-simulation-evaluation triad of a mesoscopic simulation task and especially enables biomolecular simulation tasks with peptides and proteins. Productive highlights are a SPICES molecular structure editor, a PDB-to-SPICES parser for particle-based peptide/protein representations, a support of polymer definitions, a compartment editor for complex simulation box start configurations, interactive and flexible simulation box views including analytics, simulation movie generation or animated diagrams. As an open project, MFsim allows for customized extensions in different fields of research. The disruptive interaction of cyclotides with bilayer membranes is studied for the cyclotides Kalata B1, Cycloviolacin O2 and selected mutants with Molecular Fragment (Dissipative Particle) Dynamics. For a semi-quantitative bioactivity estimate a kinetic rate constant for initial membrane lipid extraction is derived from a “sandwich” interaction model where two bilayer membranes enclose a cyclotide/water compartment. The structure-activity relationships indicate a complex bioactivity landscape with trends that are in agreement with experimental findings: Cholesterol leads to a decreased membrane-disrupting activity compared to cholesterol-free membranes, the cyclotide “hydrophobic patch” surface area is important for membrane interaction and disruption, the replacement of or with charged amino acid residues may lead to super-mutants with above-native bioactivity and phosphoethanolamine-rich membranes exhibit an increased membrane disruption. Cyclotide mixtures show linearly additive bioactivities. A formation of stable cyclotide-induced membrane pores with defined diameters could not be detected.