Identifying risk of microvascular and macrovascular complications of type 2 diabetes | Identifizierung des Risikos mikrovaskulärer und makrovaskulärer Komplikationen bei Typ-2-Diabetes

English. Diabetes is hallmarked by high blood glucose levels, which cause progressive generalised vascular damage, leading to microvascular and macrovascular complications. Diabetes-related complications cause severe and prolonged morbidity and are a major cause of mortality among people with diabetes. Despite increasing attention to risk factors of type 2 diabetes, existing evidence is scarce or inconclusive regarding vascular complications and research investigating both micro- and macrovascular complications is lacking. This thesis aims to contribute to current knowledge by identifying risk factors – mainly related to lifestyle – of vascular complications, addressing methodological limitations of previous literature and providing comparative data between micro- and macrovascular complications. To address this overall aim, three specific objectives were set. The first was to investigate the effects of diabetes complication burden and lifestyle-related risk factors on the incidence of (further) complications. Studies suggest that diabetes complications are interrelated. However, they have been studied mainly independently of individuals’ complication burden. A five-state time-to-event model was constructed to examine the longitudinal patterns of micro- (kidney disease, neuropathy and retinopathy) and macrovascular complications (myocardial infarction and stroke) and their association with the occurrence of subsequent complications. Applying the same model, the effect of modifiable lifestyle factors, assessed alone and in combination with complication load, on the incidence of diabetes complications was studied. The selected lifestyle factors were body mass index (BMI), waist circumference, smoking status, physical activity, and intake of coffee, red meat, whole grains, and alcohol. Analyses were conducted in a cohort of 1199 participants with incident type 2 diabetes from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam, who were free of vascular complications at diabetes diagnosis. During a median follow-up time of 11.6 years, 96 cases of macrovascular complications (myocardial infarction and stroke) and 383 microvascular complications (kidney disease, neuropathy and retinopathy) were identified. In multivariable-adjusted models, the occurrence of a microvascular complication was associated with a higher incidence of further micro- (Hazard ratio [HR] 1.90; 95% Confidence interval [CI] 0.90, 3.98) and macrovascular complications (HR 4.72; 95% CI 1.25, 17.68), compared with persons without a complication burden. In addition, participants who developed a macrovascular event had a twofold higher risk of future microvascular complications (HR 2.26; 95% CI 1.05, 4.86). The models were adjusted for age, sex, state duration, education, lifestyle, glucose-lowering medication, and pre-existing conditions of hypertension and dyslipidaemia. Smoking was positively associated with macrovascular disease, while an inverse association was observed with higher coffee intake. Whole grain and alcohol intake were inversely associated with microvascular complications, and a U-shaped association was observed for red meat intake. BMI and waist circumference were positively associated with microvascular events. The associations between lifestyle factors and incidence of complications were not modified by concurrent complication burden, except for red meat intake and smoking status, where the associations were attenuated among individuals with a previous complication. The second objective was to perform an in-depth investigation of the association between BMI and BMI change and risk of micro- and macrovascular complications. There is an ongoing debate on the association between obesity and risk of macrovascular and microvascular outcomes in type 2 diabetes, with studies suggesting a protective effect among people with overweight or obesity. These findings, however, might be limited due to suboptimal control for smoking, pre-existing chronic disease, or short-follow-up. After additional exclusion of persons with cancer history at diabetes onset, the associations between pre-diagnosis BMI and relative annual change between pre- and post-diagnosis BMI and incidence of complications were evaluated in multivariable-adjusted Cox models. The analyses were adjusted for age, sex, education, smoking status and duration, physical activity, alcohol consumption, adherence to the Mediterranean diet, and family history of diabetes and cardiovascular disease (CVD). Among 1083 EPIC-Potsdam participants, 85 macrovascular and 347 microvascular complications were identified during a median follow-up period of 10.8 years. Higher pre-diagnosis BMI was associated with an increased risk of total microvascular complications (HR per 5 kg/m2 1.21; 95% CI 1.07, 1.36), kidney disease (HR 1.39; 95% CI 1.21, 1.60) and neuropathy (HR 1.12; 95% CI 0.96, 1.31); but no association was observed for macrovascular complications (HR 1.05; 95% CI 0.81, 1.36). Effect modification was not evident by sex, smoking status, or age groups. In analyses according to BMI change categories, BMI loss of more than 1% indicated a decreased risk of total microvascular complications (HR 0.62; 95% CI 0.47, 0.80), kidney disease (HR 0.57; 95% CI 0.40, 0.81) and neuropathy (HR 0.73; 95% CI 0.52, 1.03), compared with participants with a stable BMI. No clear association was observed for macrovascular complications (HR 1.04; 95% CI 0.62, 1.74). The impact of BMI gain on diabetes-related vascular disease was less evident. Associations were consistent across strata of age, sex, pre-diagnosis BMI, or medication but appeared stronger among never-smokers than current or former smokers. The last objective was to evaluate whether individuals with a high-risk profile for diabetes and cardiovascular disease (CVD) also have a greater risk of complications. Within the EPIC-Potsdam study, two accurate prognostic tools were developed, the German Diabetes Risk Score (GDRS) and the CVD Risk Score (CVDRS), which predict the 5-year type 2 diabetes risk and 10-year CVD risk, respectively. Both scores provide a non-clinical and clinical version. Components of the risk scores include age, sex, waist circumference, prevalence of hypertension, family history of diabetes or CVD, lifestyle factors, and clinical factors (only in clinical versions). The association of the risk scores with diabetes complications and their discriminatory performance for complications were assessed. In crude Cox models, both versions of GDRS and CVDRS were positively associated with macrovascular complications and total microvascular complications, kidney disease and neuropathy. Higher GDRS was also associated with an elevated risk of retinopathy. The discrimination of the scores (clinical and non-clinical) was poor for all complications, with the C-index ranging from 0.58 to 0.66 for macrovascular complications and from 0.60 to 0.62 for microvascular complications. In conclusion, this work illustrates that the risk of complication development among individuals with type 2 diabetes is related to the existing complication load, and attention should be given to regular monitoring for future complications. It underlines the importance of weight management and adherence to healthy lifestyle behaviours, including high intake of whole grains, moderation in red meat and alcohol consumption and avoidance of smoking to prevent major diabetes-associated complications, regardless of complication burden. Risk scores predictive for type 2 diabetes and CVD were related to elevated risks of complications. By optimising several lifestyle and clinical factors, the risk score can be improved and may assist in lowering complication risk.

German. Diabetes ist durch einen hohen Blutzuckerspiegel gekennzeichnet, der eine fortschreitende allgemeine Gefäßschädigung verursacht, die zu mikro- und makrovaskulären Komplikationen führt. Diabetesbedingte Komplikationen verursachen eine schwere und langanhaltende Morbidität und sind eine der Hauptursachen für die Mortalität von Menschen mit Diabetes. Trotz der zunehmenden Aufmerksamkeit der Erforschung der Risikofaktoren des Typ-2-Diabetes, ist die vorhandene Studienlage in Bezug auf vaskuläre Komplikationen nicht ein-deutig und nicht ausreichend. Diese Arbeit soll zum aktuellen Wissensstand beitragen, indem sie Risikofaktoren – hauptsächlich lebensstilbedingte Faktoren – für vaskuläre Komplikationen identifiziert, methodische Schwächen bisheriger Studien adressiert und vergleichende Daten zwischen mikro- und makrovaskulären Komplikationen liefert. Um dieses übergeordnete Ziel zu erreichen, wurden drei spezifische Ziele gesetzt. Das erste war die Untersuchung des Einflusses der Diabetes-Komplikationslast und lebensstilbezogener Risikofaktoren auf das Auftreten weiterer Komplikationen. Studien legen nahe, dass Diabeteskomplikationen in Wechselbeziehung zueinanderstehen. Allerdings wurden sie bisher hauptsächlich unabhängig von der individuellen Komplikationslast untersucht. Es wurde daher ein fünfstufiges Time-to-Event-Modell konstruiert, um die longitudinalen Muster von mikro- und makrovaskulären Komplikationen und deren Zusammenhang mit dem Auftreten von Folgekomplikationen zu untersuchen. Unter Anwendung desselben Modells wurde die Auswirkung modifizierbarer Lebensstilfaktoren, die allein und in Kombination mit der Komplikationslast untersucht wurden, auf das Auftreten von Diabeteskomplikatio-nen untersucht. Die ausgewählten Risikofaktoren waren der Body-Mass-Index (BMI), der Taillenumfang, der Raucherstatus, die körperliche Aktivität und der Konsum von Kaffee, rotem Fleisch, Vollkornprodukten und Alkohol. Die Analysen wurden in einer Kohorte von 1199 Teilnehmern mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes aus der European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam durchgeführt, die zum Zeitpunkt der Diabetesdiagnose frei von vaskulären Komplikationen waren. Während einer Nachbeobachtungszeit von 11,6 Jahren wurden 96 Fälle mit makrovaskulären Komplikati-onen (Myokardinfarkt und Schlaganfall) und 383 Fälle mit mikrovaskulären Komplikationen (Nierenerkrankungen, Neuropathie und Retinopathie) identifiziert. Das Auftreten einer mikrovaskulären Komplikation war mit einer höheren Inzidenz weiterer mikrovaskulärer Ereignisse (Hazard Ratio [HR] 1,90; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,90, 3,98) und makrovaskulärer Komplikationen (HR 4,72; 95% CI 1,25, 17,68) assoziiert, verglichen mit Personen ohne Komplikationen. Darüber hinaus hatten Teilnehmende, die ein makrovaskuläres Ereignis entwickelten, ein doppelt so hohes Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen (HR 2,26; 95% CI 1,05, 4,86). Die Modelle wurden für Alter, Geschlecht, Komplikationsdauer, Bildung, Lebensstil, glukosesenkende Medikamente und Vorerkrankungen wie Bluthochdruck und Dyslipidämie adjustiert. Rauchen war posi-tiv mit makrovaskulären Erkrankungen assoziiert, während eine inverse Assoziation für einen höheren Kaffeekonsum beobachtet wurde. Vollkorn- und Alkoholkonsum waren invers mit mikrovaskulären Komplikationen assoziiert, und eine U-förmige Assoziation wurde für den Konsum von rotem Fleisch beobachtet. BMI und Taillenumfang waren positiv mit mikrovaskulären Ereignissen assoziiert. Die Zusammenhänge zwischen Lebensstilfaktoren und Komplikationen wurden durch gleichzeitige Komplikationsbelastung nicht verändert, mit Ausnahme für den Verzehr von rotem Fleisch und dem Raucherstatus, dort waren die Assoziationen bei Personen mit Komplikationen abgeschwächt. Das zweite Ziel war die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen BMI und BMI-Änderung und dem Risiko für mikro- und makrovaskuläre Komplikationen. Es gibt eine anhaltende Debatte über den Zusammenhang zwischen Adipositas und dem Risiko für makrovaskuläre und mikrovaskuläre Folgeerkrankungen bei Typ-2-Diabetes, bei der einige Studien einen protektiven Zusammenhang bei Menschen mit Übergewicht oder Adipositas nahelegen. Diese Ergebnisse könnten auf methodische Schwächen zurückzuführen sein, einschließlich einer suboptimalen Adjustierung für Rauchen, bestehende chronische Erkrankungen und eine kurze Nachbeobachtungszeit. Nach zusätzlichem Ausschluss von Personen mit einer bestehenden Krebserkrankung zu Diabetesbeginn, wurden die Zusam-menhänge zwischen BMI vor der Diagnose und die relative jährliche Veränderung zwischen BMI vor und nach der Diagnose hinsichtlich der Inzidenz von Komplikationen in Cox-Modellen ausgewertet. Die Analysen wurden für Alter, Geschlecht, Bildung, Raucherstatus und -dauer, körperliche Aktivität, Alkoholkonsum, Einhaltung der mediterranen Ernährung und Familienanamnese von Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen (CVD) adjustiert. Unter den 1083 Teilnehmern wurden 85 makrovaskuläre und 347 mikrovaskuläre Komplikationen während einer Nachbeobachtungszeit von 10,8 Jahren identifiziert. Ein höherer BMI vor der Diagnose war mit einem erhöhten Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen insgesamt (HR pro 5 kg/m2 1,21; 95% CI 1,07, 1,36), Nierenerkrankungen (HR 1,39; 95% CI 1,21, 1,60) und Neuropathie (HR 1,12; 95% CI 0,96, 1,31) assozi-iert; für makrovaskuläre Komplikationen wurde jedoch kein Zusammenhang beobachtet (HR 1,05; 95% CI 0,81, 1,36). Analysen nach BMI-Kategorien bestätigten diese Ergebnisse. Es gab keine Hinweise für Effektmodifikation mit Geschlecht, Raucherstatus oder Alter. In den Analysen für BMI-Änderung zeigte sich, dass eine BMI-Abnahme von mehr als 1 % mit einem verringerten Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen (HR 0,62; 95% CI 0,47, 0,80), Nierenerkrankungen (HR 0,57; 95% CI 0,40, 0,81) und Neuropathie (HR 0,73; 95% CI 0,52, 1,03) verbunden war, verglichen mit Teilnehmern mit einem stabilen BMI. Für makrovaskuläre Komplikationen wurde kein eindeutiger Zusammenhang beobachtet (HR 1,04; 95% CI 0,62, 1,74). Die Assoziationen waren in den Strata nach Alter, Ge-schlecht, BMI vor der Diagnose oder Medikation hinweg konsistent, schienen aber bei lebenslangen Nichtrauchern stärker zu sein als bei Rauchern oder ehemaligen Rauchern. Das letzte Ziel war es zu untersuchen, ob Personen mit einem Hochrisikoprofil für Di-abetes und CVD auch ein höheres Risiko für Komplikationen haben. Im Rahmen der EPIC-Potsdam-Studie wurden zwei präzise Prognoseinstrumente entwickelt, der German Diabetes Risk Score (GDRS) und der CVD Risk Score (CVDRS), die das 5-Jahres-Risiko für Typ-2-Diabetes bzw. das 10-Jahres-Risiko für CVD vorhersagen. Beide Scores sind als nicht-klinische und klinische Version verfügbar. Zu den Komponenten der Risikoscores gehören Alter, Geschlecht, Taillenumfang, Prävalenz von Bluthochdruck, familiäre Krankheitsvorgeschichte (Diabetes oder CVD), modifizierbare Lebensstilfaktoren und klinische Parameter (nur in den klinischen Versionen). Die Assoziation der Risikoscores mit Diabeteskomplikationen und ihre Diskriminierungsfähigkeit für Komplikationen wurden bewertet. In unadjustierten Cox-Modellen waren beide Versionen (GDRS und CVDRS) positiv mit makrovaskulären Komplikationen und insgesamt mit mikrovaskulären Komplikatio-nen, Nierenerkrankungen und Neuropathie in Personen mit Typ-2-Diabetes assoziiert. Ein höherer GDRS war auch mit einem erhöhten Risiko für eine Retinopathie assoziiert. Die Diskriminierung der Scores (klinisch und nicht-klinisch) war für alle Komplikationen gering, wobei der C-Index für makrovaskuläre Komplikationen von 0,58 bis 0,66 und für mikrovaskuläre Komplikationen von 0,60 bis 0,62 reichte. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass das Risiko für die Entwicklung von Komplikati-onen bei Personen mit Typ-2-Diabetes mit der bestehenden Komplikationslast zusammenhängt und dass eine regelmäßige Überwachung von zukünftigen Komplikationen wichtig ist. Sie unterstreicht die Bedeutung des Gewichtsmanagements und der Einhaltung gesunder Lebensgewohnheiten, einschließlich eines hohen Verzehrs von Vollkornprodukten, eines moderaten Konsums von rotem Fleisch und Alkohol, sowie des Verzichts auf das Rauchen, um schwere diabetesassoziierte Komplikationen, unabhängig von der Komplikationslast, zu verhindern. Die Risiko-Scores für Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen waren mit einem erhöhten Komplikations-Risiko assoziiert. Durch die Optimierung des Lebens-stils und der klinischen Faktoren kann der Risikoscore verbessert werden, was das Auftreten von diabetesassoziierten Komplikationen verringern könnte.