Wykorzystanie szlaku kinazy ATR/CHK1 w celu zwiększenia efektywności terapii olaparibem. Porównanie efektów terapeutycznych w modelu in vitro oraz in vivo raka jajnika opornego na leczenie inhibitorem PARP | The use of the ATR/CHK1 pathway to enhance olaparib efficacy. A comparison of therapeutic effects in PARP inhibitor-resistant ovarian cancer models in vitro and in vivo

Niskozróżnicowany surowiczy rak jajnika (HGSOC) jest najczęstszym i najtrudniejszym do leczenia typem raka jajnika, charakteryzującym się dużą heterogennością. Olaparib, to niskocząsteczkowy inhibitor polimerazy poli(ADP)rybozy (PARPi), który został zatwierdzony po raz pierwszy do leczenia HGSOC w 2014 roku. Mechanizm działania olaparibu opiera się na zjawisku syntetycznej letalności, co sprawia, że jest on skuteczny u pacjentek z mutacjami w genach BRCA1/2. Jednakże, zjawisko nabywania oporności na olaparib ogranicza jego skuteczność terapeutyczną. Aktualnie podejmowane są próby przełamywania oporności na olaparib z zastosowaniem celowanych terapii skojarzonych. Celem niniejszej rozprawy doktorskiej była ocena przeciwnowotworowego działania oraz potencjału terapeutycznego połączenia olaparibu z inhibitorem kinazy ATR (ATRi, ceralasertib) lub kinazy CHK1 (CHK1i, MK-8776) w wyprowadzonych modelach in vitro oraz in vivo HGSOC z mutacjami w genach BRCA1 i/lub BRCA2 oraz nabytą opornością na olaparib. Wyniki badań pokazały, że kombinacja olaparibu z ATRi lub CHK1i pozwala na przełamanie oporności na olaparib. Synergistyczne przeciwnowotworowe działanie połączenia olaparibu z inhibitorami szlaku ATR/CHK1 stwierdzono zarówno w modelu in vitro opartym o ludzką linię komórkową PEO1-OR, jak i w mysim modelu in vivo opartym o heteroprzeszczep guza pozyskanego od pacjentki z HGSOC. Co ważne, w mysim modelu heteroprzeszczepu, potwierdzono, że jednoczesne stosowanie olaparibu z ATRi lub CHK1i hamuje wzrost guzów opornych na olaparib. Ponadto zidentyfikowanych procesy molekularne i komórkowe związane z nabywaniem i przełamywaniem oporności na olaparib w opracowanych modelach HGSOC. Wyniki te wskazują na duży potencjał terapii skojarzonej łączącej olaparib z inhibicją szlaku ATR/CHK1, co może stanowić obiecującą strategię leczenia pacjentek z opornym na olaparib rakiem jajnika.

Grant Narodowego Centrum Nauki przyznany w ramach konkursu SONATA BIS 9 nr 2019/34/E/NZ7/00056 pt. „Wykorzystanie olaparibu i inhibitorów kinazy ATR/CHK1 jako celowanej terapii przeciwnowotworowej opartej na syntetycznej letalności”; kierownik – dr hab. Aneta Rogalska, prof. UŁ