Impact des fibres alimentaires et des acides gras à chaîne courte sur le dialogue tube digestif, foie et tissus périphériques, dans le cadre d'une surnutrition. | Impact of dietary fibers and short chain fatty acids on metabolic cross talk between gut, liver and peripheral tissues in overfed mini pigs

French. Une des causes de l’augmentation de la prévalence de l’obésité et des maladies chroniques au niveau mondial (notamment dans les pays occidentaux) est la consommation de régimes hypercaloriques. A l’inverse la consommation d’un régime riche en fibres alimentaires est favorable à une bonne santé. Or la consommation de fibres alimentaires dans les pays occidentaux (20 g/j en France) est inférieure aux recommandations alimentaires préconisées par les organismes de santé (30 g/j). Un des moyens possibles d’augmenter l’ingestion des fibres est la mise à disposition d’aliments enrichis en fibres, et en particulier de fibres capables d’impacter favorablement sur la santé métabolique (les fibres fermentescibles). L’objectif de ma thèse a donc été de déterminer si, chez des mini-porcs en situation de surnutrition, une supplémentation en un mélange de fibres fermentescibles inclues dans un aliment de consommation courante (le pain) était capable de limiter l’apparition des désordres métaboliques associés au développement de l’obésité. Quatorze mini-porcs femelles ont été nourries 2 mois avec un régime en surnutrition enrichi en saccharose (10% p/p) et huile de palme (10% p/p) supplémenté ou non avec un mélange de fibres (25 g/j, pectine, inuline et amidons résistants) inclues dans un pain (250 g/j). Les animaux ont été cathétérisés au niveau intestinal et hépatique pour mesurer les flux nets splanchniques de nutriments durant l’adaptation aux régimes expérimentaux. Des fèces ont été prélevés pour analyser le microbiote et son activité. A l’euthanasie des animaux (après 56 jours de traitement nutritionnel), des tissus (jéjunum, caecum, foie, muscle, tissu adipeux) ont été prélevés pour un phénotypage métabolique (histologie, transcrits de gènes, protéomique).Nous avons mis en évidence que la supplémentation en fibres fermentescibles, après 2 mois de surnutrition, permettait de limiter la prise de poids corporelle, l’accumulation de gouttelettes lipidiques dans le foie et stimulait l’activité oxydative des tissus périphériques (comme le muscle). La moindre accumulation de gouttelettes lipidiques dans le foie est associée à une réduction de l’entrée des lipides (Fabp1) et une baisse probable de la lipogenèse (Srebp-1c). Ce mécanisme, confirmé par l’analyse des flux de nutriments, a induit une augmentation de la biodisponibilité en nutriments énergétiques vers les tissus périphériques. Les nutriments en excès sont pris en charge par le muscle via une augmentation de l’activité oxydative (↑ ARNm Pgc1α, Pparα, Nrf2, Acox, Ucp2, sdha, Cpt1-m). Ces modulations de dialogue foie- muscle avec la supplémentation en fibres pourrait passer par GLP1 et/ou GLP2 synthétisés par les cellules L de l’intestin (↑ ARNm de GCG jéjunum) et par une stimulation de la signalisation par les acides gras à chaine courte (AGCC) dans le caecum (↑ ARNm GPR41) mais probablement pas par une action directe des AGCC sur les tissus périphériques. Ces résultats montrent donc une amélioration du profil métabolique des mini-porcs en surnutrition lors de la supplémentation en fibres alimentaires fermentescibles via une réorganisation de l’utilisation des nutriments entre le foie et les tissus périphériques et une adaptation de leurs activités métaboliques. La quantité de fibres et de pain supplémentées dans notre étude, raisonnable, permet d’envisager une étude chez l’homme pour valider ces concepts et la stratégie nutritionnelle.

English. Hypercaloric diets are one of the causes of the increased obesity prevalence worldwide (and particularly in western countries). Conversely, dietary fibers consumption is associated with a better health status. Yet, dietary fibers consumption in western countries (20 g/d in France) is below the values of dietary fiber intake recommended by health care organizations (30 g/d). One of the ways to increase fiber intake in populations is to supply fiber-enriched foodstuffs, and particularly food products enriched with fibers capable to improve metabolic health (i.e. fermentable fibers). The aim of this thesis was to determine if, in overfed minipigs, dietary fermentable fibers supplementation included in a regularly consumed food (i.e. bread), was capable to limit the obesity-linked metabolic disorders induced by overfeeding. Fourteen female minipigs were overfed for 2 months with a diet supplemented with sucrose (10% w/w) and palm oil (10% w/w) associated with a supplementation (or not) of fibers (25 g/d, pectin, inulin & resistant starch) included in a specially designed bread (250 g/d ingested). Animals were multicatheterized at the gut and hepatic levels for net splanchnic nutrients fluxes measurements over the experimental period. Feces were also sampled for microbiota composition and activity analysis. Animals were euthanized after 56 days of nutritional treatment and tissues sampled (caecum, jujunum, liver, muscle, adipose) for metabolic phenotyping (histology, qRT-PCR, proteomics).We have shown that fermentable fibers supplementation, in a situation of overnutrition for 56 days, was capable to limit body weight gain and lipids droplets accumulation in the liver. We also observed a stimulation of the oxidative capacity in peripheral tissues (particularly the muscle). The decreased lipids droplets accumulation within the liver was due to a decreased entry of lipids (Fabp1) and a probable decreased lipogenesis (Srebp-1c). This mechanism, confirmed by the analysis of net nutrients fluxes, induced an increased bioavailability of energy nutrients to peripheral tissues. This excess of nutrients was handled by the muscle that increased its oxidative capacity (↑ mRNA Pgc1α, Pparα, Nrf2, Acox, Ucp2, sdha, Cpt1-m). This altered liver-muscle cross talk could be regulated by an increased release of GLP1 and / or GLP2 by intestinal L cells (↑ mRNA jejunum GCG) and stimulation of short chain fatty acids receptor (SCFA) GPR41 in caecum (↑ mRNA). A direct action of SCFA directly on peripheral tissues is highly improbable. As a conclusion, fermentable fibers supplementation, even during overfeeding, was beneficial for metabolic health via an impact on tissues cross talk and metabolic activities regulations. The next step would be to test a similar nutritional strategy in human being.