Promotion of colorectal carcinogenesis by heme iron from meat:Nutritionnal prevention, role of microbiota and of inflammation | Promotion de la cancérogenèse colorectale par le fer héminique des viandes:Prévention nutritionnelle, rôle du microbiote et de l'inflammation

English. Colorectal cancer is a real health issue worldwide. Epidemiological studies show positive associationbetween red meat intake and colorectal cancer risk. In 2007, the World Cancer Research Fund (WCRF)and the American Institute for Cancer Research (AICR) made two strong recommendations: reduce freshred meat intake less than 500 g per week and avoid cured meat. Nevertheless, red meat has nutritionalinterest and dietary recommendations are poorly followed by people in the lowest socio-professionalcategory, who consume the most meat products and so who have the highest risk. Two mechanismsappear to explain promoting effect of meat: dietary fatty acids peroxidation and N-nitroso compoundsformation, both reactions being catalyzed by heme iron from red meat. In this context, SécuriViandeproject was set up to develop new production ways which could lead to reduced colorectal cancer riskinhibiting the two reactions catalyzed by heme. This thesis has shown that fresh red meat and cured-meatintake induce colorectal carcinogenesis promotion in two animal models: azoxymethane induced-rats andMin mice. Marinate beef with an aqueous mixture of grape-olive is effective to reduce the number ofprecancer lesions in rats and biomarkers associated with heme-induced carcinogenesis in both models.This thesis also highlights new potential mechanisms of promoting effect of heme. Thus, microbiota isinvolved in heme-induced lipid peroxidation. Moreover, heme iron intake increases intestinal mucosapermeability, inflammation and genotoxicity, via aldehydes produced by lipoperoxidation. In conclusion,this thesis provides (i) an experimental validation of fresh red meat and cured meat promoting effect, (ii)a way to prevent this promoting effect by marinating beef with extracts of grape-olive antioxidants, (iii)the demonstration of microbiota involvement in heme-induced lipoperoxidation and (iv) a bettercharacterization of heme iron intake consequences on intestinal mucosa via aldehydes formation.Ultimately, these findings could be used to market safer meat products, without changing consumer habitsand so reduce colorectal cancer incidence.

French. Le cancer colorectal est un problème de santé publique majeur à travers le monde. Les donnéesépidémiologiques mettent en avant une association positive entre consommation de viande rouge etrisque de cancer colorectal. En 2007, le fond mondial de recherche contre le cancer (WCRF) et l’institutaméricain de recherche contre le cancer (AICR) ont établi deux recommandations fortes qui sont delimiter la consommation de viande rouge à 500 g par semaine et d’éviter la consommation de charcuterie.Cependant, la viande rouge possède des qualités nutritionnelles intéressantes. De plus, lesrecommandations alimentaires sont très peu suivies par les populations appartenant aux catégories socioprofessionnellesinférieures, qui consomment le plus de produits à base de viande et sont donc les plus àrisque. Deux mécanismes semblent expliquer l’effet promoteur de la viande : la peroxydation des acidesgras alimentaires et la formation de composés N-nitrosés, ces deux réactions étant catalysées par le ferhéminique provenant de la viande rouge. Dans ce contexte, le projet SécuriViande a été mis en place afinde développer de nouveaux moyens de production qui permettraient, à terme, de diminuer le risque decancer colorectal en inhibant les deux réactions catalysées par l’hème. Cette thèse a permis de validerexpérimentalement l’association épidémiologique en montrant que la consommation de viande rouge etde charcuteries modèles induit la promotion de la cancérogenèse colorectale dans deux modèles animaux: le rat initié à l’azoxyméthane et la souris Min. De plus, mariner la viande bovine avec un mélange aqueuxde raisin-olive est efficace pour diminuer le nombre de lésions précancéreuses chez le rat initié et lesbiomarqueurs associés à la cancérogenèse hème-induite dans les deux modèles. Cette thèse a égalementpermis de proposer de nouveaux mécanismes pouvant expliquer l’effet promoteur de l’hème. Ainsi, lemicrobiote intestinal participe à la lipoperoxydation induite par le fer héminique. De plus laconsommation d’hème, via la production d’aldéhydes issus de la lipoperoxydation, induit uneaugmentation de la perméabilité, de l’inflammation et de la génotoxicité au niveau de la muqueuseintestinale. En conclusion, cette thèse apporte : (i) une validation expérimentale de l’effet promoteur de laconsommation de viande rouge et de charcuterie fraîches, (ii) un mode de prévention par la marinade dela viande bovine avec des extraits d’un mélange d’antioxydants raisin-olive, (iii) la mise en évidence del’implication du microbiote dans la lipoperoxydation hème-induite et (iv) une meilleure caractérisationdes conséquences de la consommation de fer héminique sur la muqueuse intestinale, via la formationd’aldéhydes. A terme, ces résultats pourraient être utilisés afin de mettre sur le marché des produits àbase de viande plus sains vis-à-vis du risque de cancer colorectal, sans modifier les habitudes desconsommateurs et ainsi de diminuer l’incidence du cancer colorectal.