Reactions of pyridazines and pyridazine 1-oxides with nitrogen-containing nucleophiles

In dit proefschrift is een orienterend onderzoek beschreven naar het chemisch gedrag van halogeen-pyridazinen en halogeen-pyridazine-N-oxiden met kaliumamide in vloeibare ammoniak, met methanolische ammoniak en met vloeibare ammoniak. Dit onderzoek hangt nauw samen met uitvoerige studies over de reactiviteit van pyridinen, pyrimidinen en pyrazinen, die de afgelopen jaren in het laboratorium voor organische chemie te Wageningen zijn verricht. De resultaten van het door ons uitgevoerde onderzoek zijn in een vijftal publikaties verwerkt en laten zich als volgt samenvatten.

Publikatie I:4-X-3-(methoxymethyl)-6-methylpyridazine (X=Cl, Br, I) geeft na aminering een mengsel van 4- and 5-amino-3-(methoxymethyl)6-methylpyridazine (verhouding 1 : 5); het is gebleken dat deze verhouding onafhankelijk is van de aard van het halogeen atoom. Daarom wordt als intermediair in deze reactie het 3-(methoxy-methyl)-6-methyl-4,5-didehydropyridazine aangenomen.

Publikatie II:De reactie van 4-chloor-3,6-difenylpyridazine met kaliumamide in vloeibare ammoniak levert twee produkten op, namelijk 4-amino-3,6-difenylpyridazine en imino-4,4'-bis(3,6-difenylpyridazine). Uitgaande van 4-chloor-3,6-difenylpyridazine- [5- 13C] werd, door middel van quantitatieve 13C-NMR spectrometrie, van beide aminoverbindingen aangetoond dat zij gevormd zijn via het symmetrisch intermediair 3,6-difenyl-4,5-didehydropyridazine.

De resultaten vermeld in I en II geven voor het eerst zeer gefundeerde aanwijzingen voor het bestaan van een intermediair 3,6-digesubstitueerd 4,5-didehydropyridazine in reacties van 3,6-digesubstitueerde 4-halogeenpyridazinen met kaliumamide in vloeibare ammoniak.

Publikatie III:In de reactie van 6-chloor-3-methoxy-4-nitropyridazine 1-oxide met methanolische ammoniak en met vloeibare ammoniak treedt amino-demethoxylering op. Met behulp van 1H-NMR metingen kon worden aangetoond dat deze substitutie op een zeer ongewone wijze verloopt, n.l. in het op C(5) gevormde Meisenheimer complex.

Publikatie IV:Van verschillende 3-mono- en 3,6-digesubstitueerde pyridazinen, 3-, 4- en 6-mono- en 3,6-digesubstitueerde pyridazine 1-oxiden en 4-nitro-3,6-digesubstitueerde pyridazine 1-oxiden zijn de 13C-absorpties bepaald. Hieruit werden de 13C-substituent effecten van substituenten in de 3-, 4- en 6-positie van de pyridazine ring en die van de N-oxide functie berekend. Door toepassing van deze substituent effecten konden de 13C-NMR spectra van de sigma-adducten van 4-nitro-3,6-digesubstitueerde pyridazine 1-oxiden met vloeibare ammoniak worden geinterpreteerd.

Uit de resultaten van de 1H-NMR en 13C-NMR metingen vermeld in III en IV kon zeer duidelijk worden vastgesteld dat 3-methoxy-4-nitropyridazine 1-oxiden een nucleofiele substitutie op CM kunnen ondergaan volgens een mechanisme, dat tot nu toe niet eerder in de literatuur is beschreven.

Publikatie V:Bij de behandeling van 4-amino-3-X-pyridazine (X=Cl, Br) met kaliumamide in vloeibare ammoniak wordt 4-cyaanpyrazool gevormd. Onder dezelfde reactie omstandigheden ondergaat 4-amino-3,6-di-X-pyridazine (X=Cl, Br) een ringcontractie tot 3-(cyaanmethyl)-1,2,4-triazool.

De in V beschreven ringcontractie tot 4-cyaanpyrazool kan worden beschouwd als een nieuw voorbeeld van een reactie, die reeds in andere ringsystemen beschreven is. De in V beschreven ringcontractie tot 3-(cyaanmethyl)-1,2,4-triazool is echter het eerste voorbeeld van een door kaliumamide gekatalyseerde ringcontractie, waarbij het gevormde vijfringsysteem meer stikstofatomen bevat dan het oorspronkelijke zesringsysteem.