Étude des acteurs cellulaires de la fibrose du tissu adipeux viscéral associés au contrôle de la glycémie au cours de l’obésité

L’augmentation de la masse grasse n’explique pas à elle seule la propension de l’obésité à favoriser le développement de comorbidités telles que l’insulino-résistance et le diabète. Les progrès dans la compréhension des altérations métaboliques associées à l’obésité ont montré l’importance des modifications de structure et de fonction au niveau du tissu adipeux blanc (TA). Notamment, la présence d’un remodelage pathologique avec de la fibrose altère la capacité du TA à réguler l’homéostasie énergétique et demeure un déterminant clé des altérations métaboliques de l’obésité. Le développement de la fibrose du TA viscéral repose en partie sur l’accumulation de progéniteurs PDGFRα+ CD9+ qui adopte un phénotype fibro-inflammatoire. Nous avons précédemment montré que l’accumulation des progéniteurs CD9+ est associée à des perturbations du contrôle de la glycémie chez la souris et les patients obèses. Afin d’identifier des leviers moléculaires qui nous permettraient de limiter le phénotype fibrogénique des progéniteurs du TA, nous avons cherché à déterminer si CD9 jouait un rôle dans l’activation des progéniteurs du TA. En parallèle, nous avons voulu savoir si l’accumulation des progéniteurs CD9+ dans le TA viscéral des patients obèses pouvait limiter les effets bénéfiques de la chirurgie bariatrique, qui est aujourd’hui l’unique traitement permettant une réduction drastique de la masse grasse ainsi que la rémission des comorbidités telles que le diabète de type 2 (DT2). Pour étudier le rôle de CD9 dans la fonction des progéniteurs, son expression a été invalidée dans des cultures primaires par siRNA. Afin d’évaluer les effets des progéniteurs CD9+ dans le TA, nous avons quantifié par cytométrie en flux leur accumulation au sein de biopsies de TA omental (TAO) chez 90 patients obèses incluant 37 patients avec un DT2. Pour chacun de ces patients, nous avons également évalué la réponse clinique un an après la chirurgie bariatrique. Ainsi, le lien entre la quantité de progéniteurs CD9+, l’amélioration pondérale et la réponse métabolique observée suite à la chirurgie bariatrique a pu être déterminé. L’invalidation de CD9 dans les progéniteurs murins est associée à une baisse drastique de l’expression de gènes pro-fibrotiques, suggérant que CD9 conditionne, au moins en partie, l’état d’activation des progéniteurs CD9+. Chez l’homme, la fréquence des progéniteurs CD9+ dans le TAO est corrélée positivement à une détérioration du contrôle de l’équilibre glycémique avant la chirurgie bariatrique. De plus, le taux de rémission du diabète un an après la chirurgie bariatrique est plus faible (-65 %) chez les patients ayant une fréquence de progéniteurs CD9+ supérieure à la médiane. Globalement nos données suggèrent qu’abaisser l’activation fibrotique des progéniteurs, en limitant l’expression de CD9 par exemple, pourrait limiter les dysfonctions métaboliques associées à l’obésité et optimiser le bénéfice clinique induit par la chirurgie bariatrique, notamment pour le DT2. Cette étude est soutenue par la SFN, l’AFERO, l’EFSD, l’ANR et la FRM.