Impact of catecholamines on tumor progression of hepatocellular carcinomas | Impact des catécholamines sur la progression tumorale des carcinomes hépatocellulaires

English. Catecholamines play a role in hepatic pathophysiological processes. Nevertheless, a strong activity of the sympathetic nervous system, by secreting catecholamines, can contribute to the tumor progression of certain types of cancer. According to some studies, it would seem that catecholamines also have contribute to the progression of hepatocellular carcinoma (HCC), a primary liver cancer. Thus, the aim of this study is to determine the main mechanisms that may be responsible for the catecholamines effects using tumor HepaRG-hepatocytes and human hepatocytes in primary culture. Molecular biology techniques and transcriptomic analyzes were used. HepaRG-hepatocytes express α1A- and β2-adrenergic receptors and effectively metabolize catecholamines. In our model, catecholamines stimulate an inflammatory response with an interleukin 6 production, cell proliferation, type II epithelial-to-mesenchymal transition, matrix remodeling, angiogenesis as hypoxia, resistance to anoikis and potential metabolic reprogramming. Bile secretion regulation also appears to be impaired, with repression of key bile homeostasis genes and increase of bile canaliculi number. This study underlines the role of catecholamines in the progression of HCC via the stimulation of processes notably found during hepatic regeneration or chronic liver diseases such as fibrosis.

French. Les catécholamines jouent un rôle dans des processus physiopathologiques hépatiques. Néanmoins, une forte activité du système nerveux sympathique, en sécrétant les catécholamines, peut contribuer à la progression tumorale de certains types de cancer. Il semblerait que le carcinome hépatocellulaire (CHC), un cancer primitif du foie, en fasse également partie. Ainsi, le but de cette étude est de déterminer les principaux mécanismes pouvant être responsables des effets des catécholamines en utilisant des hépatocytes-HepaRG tumoraux et des hépatocytes humains en culture primaire. Des techniques de biologie moléculaire et des analyses transcriptomiques ont été utilisées. Les hépatocytes-HepaRG expriment les récepteurs α1A- et β2-adrénergiques et métabolisent effectivement les catécholamines. Ces dernières stimulent dans notre modèle une réponse inflammatoire avec production d’interleukine 6, une prolifération cellulaire, une transition épithélio-mésenchymateuse de type II, un remodelage matriciel, une angiogenèse/hypoxie, une résistance à l’anoïkis et potentiellement une reprogrammation métabolique. La régulation de la sécrétion de la bile semble également altérée, avec la répression gènes clés et l’augmentation du nombre des canalicules biliaires. Cette étude souligne le rôle des catécholamines dans la progression des CHC via la stimulation de processus notamment retrouvés lors de la régénération hépatique ou les maladies chroniques du foie telles que la fibrose.