Efeitos Miocárdicos da Endotelina-1

A endotelina (ET)-1 foi identificada em 1988 como sendo um peptídeo vasoconstrictor produzido pelo endotélio vascular. Sabe-se, actualmente, que a nível cardiovascular a ET-1 pode ser sintetizada não só pelo endotélio (vascular e endocárdico), mas também por células miocárdicas. A activação dos receptores da ET-1 modula uma grande variedade de processos biológicos incluindo o tono e crescimento vasculares, bem como, a função contráctil miocárdica. Nos mamíferos, os seus efeitos são mediados por dois tipos de receptores, ETA e ETB. Os receptores ETA promovem vasoconstrição, aumento do inotropismo e mitogénese. Por outro lado, os receptores ETB induzem geralmente vasodilatação (mediada pela libertação do óxido nítrico e de prostaciclinas), inibição do crescimento e proliferação celular e depuração pulmonar da ET-1 circulante. É possível ainda subdividir os receptores ETBB em: ETB1 de localização endotelial e promotores de vasodilatação e efeitos inotrópicos negativos, e em ETB2 de localização muscular e promotores de vasoconstrição e efeitos inotrópicos positivos. Vários estudos têm descrito elevados níveis plasmáticos e tecidulares cardíacos de ET-1 na insuficiência cardíaca (IC) e fortes correlações positivas entre os níveis de ET-1, o desenvolvimento de disfunção cardíaca e severidade da IC. Este aspecto fez com que o antagonismo das acções da ET-1 se tornasse num alvo atraente sob o ponto de vista terapêutico, tendo resultado na procura incessante de antagonistas da ET (antagonistas dos receptores e inibidores das enzimas de conversão) pela indústria farmacêutica. O presente artigo constitui uma revisão acerca dos efeitos miocárdicos da ET-1 e dos mecanismos que lhes estão subjacentes.

Endothelin (ET)-1 was originally identified in 1988 as a vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. It is now known that ET-1 can be produced by vascular and endocardial endothelium and by myocardial cells. Activation of endothelin receptors modulates a wide variety of biological processes including vascular tone, growth and myocardial contractile function. In mammals, ET-1's effects are mediated through binding to two types of receptors, ET(A) and ET(B). ET(A) receptor activation elicits vasoconstriction, positive inotropism and mitogenesis, and acutely increases myocardial distensibility. ET(B) receptor stimulation generally promotes vasodilatation, mediated by release of nitric oxide and prostacyclins, growth-inhibitory effects and clearance of ET-1 from the circulation. ET(B) receptors can be further subdivided into ET(B1), located in endothelial cells and responsible for vasodilatation and negative inotropic effects, and ET(B2), located in smooth muscle and myocardial cells and responsible for vasoconstriction and positive inotropic effects. Increased levels of cardiac and circulating ET-1 have been linked to development of cardiac dysfunction and severity of heart failure. This has fueled research into the development of endothelin antagonists (ET receptor and converting enzyme inhibitors) in view of the potential benefits that might derive from their use in clinical practice. The present review will focus on current understanding of the mechanisms mediating the myocardial actions of ET-1.