Toward the development of sustainable pharmaceutical compounds : Characterizing the degradation and the ecotoxicological effects of an eco-designed anticancer drug analog | Vers le développement de composés pharmaceutiques durables : Caractérisation de la dégradation et évaluation écotoxicologique d’un analogue d'anticancéreux eco-conçu

English. Pharmaceuticals are increasingly reported to contaminate natural waters because of their partial elimination by wastewater treatment plant and can have an impact on aquatic organisms up to human health through potable water in the case of the most persistent ones. Additionally, their transformation products (TPs) are often unidentified and their impacts are insufficiently assessed.To limit this contamination, one promising lever is the ecoconception, considering environmental fate and impact since the development of the molecule design. An eco-designed molecule would then be a molecule which degrades easily and which would produce harmless TPs once excreted in the environment.The validity of this innovative approach was assessed using the cytotoxic methotrexate (MTX) as drug model, due to its potent action, its reported presence in wastewater effluent and its ability to produce a harmful metabolite (7-hydroxy-methotrexate), comparing to an analog (OMTX) synthesized with the hypothesis it will be less persistent and produce less toxic TPs. This hypothesis was assessed through i) photodegradation studies where 11 TPs were evidenced for MTX and 12 for OMTX, revealing similar degradation pathways but faster degradation kinetics under 254 nm for OMTX; ii) a biodegradation study by an activated sludge where no major effects were observed on the microbial community. 8 additional TPs were evidenced for MTX, the harmful 7-hydroxy-mehtotrexate was found minor and transient, and 4 TPs for OMTX which was biodegraded faster; iii) cytotoxicity tests conducted during photo and biodegradation indicating TPs lost the original pharmaceutical action and finally iv) an acute aquatic ecotoxicological assessment in favor of OMTX

French. Les composés pharmaceutiques sont fréquemment détectés dans les eaux naturelles en raison de leur élimination partielle par les stations d’épuration. Ils peuvent avoir un impact sur les organismes aquatiques comme sur la santé humaine, en particulier les plus persistants dont des traces peuvent se retrouver dans l'eau potable. De plus, leurs produits de transformation (TPs) ne sont pas souvent identifiés, et leurs impacts rarement évalués.Un levier prometteur est l'écoconception, prenant en compte le devenir et l'impact environnemental dès le développement des molécules pharmaceutiques. Une molécule éco-conçue serait alors une molécule qui se dégrade facilement et qui produirait des TPs inoffensifs une fois excrétés dans l'environnement.Cette approche innovante a été évaluée en utilisant l’anticancéreux méthotrexate (MTX) comme modèle, en raison de son action cytotoxique, de sa présence dans les eaux usées et de l’apparition d’un métabolite nocif et persistant (le 7-hydroxy-methotrexate), par rapport à un analogue (OMTX) synthétisé selon l'hypothèse qu'il sera moins persistant et produira des composés moins toxiques. Cette hypothèse a été testée via l’étude i) de la photodégradation avec la mise en évidence de 11 TPs du MTX et de 12 du OMTX, révélant des voies de dégradation similaires mais une dégradation plus rapide à 254 nm pour OMTX; ii) de la biodégradation par une boue activée et l’impact en retour sur les communautés microbiennes ne montrant pas d’effet écotoxicologique majeur. 8 TPs additionnels ont été mis en évidence pour le MTX, le 7-OH-MTX est apparu mineur et transitoire, et 4 TPs pour l'OMTX, biodégradé plus rapidement ; iii) de la cytotoxicité au cours de la photo et de la biodégradation montrant une perte de l'action pharmaceutique d'origine et enfin iv) l'évaluation de l’écotoxicité aiguë sur des organismes aquatiques en faveur de l'OMTX.