Impact of the gut microbiome on cholesterolemia : concepts and applications | Impact du microbiome intestinal sur la cholestérolémie : concepts et applications

English. The gut microbiota is associated with several host metabolic disorders, such as cholesterolemia. In this context, the gut microbiota could also have beneficial impact through different microbial pathways, including : coprostanol formation, cholesterol entrapment and bile salt hydrolases (BSH). However, many element remain to be elucidated to mechanistic understanding of the gut microbiota influences host cholesterol metabolism. This PhD project has enriched our conceptual knowledge through research based on the three cholesterol microbial metabolisms. To enhance our insight into the microbiome and its host, we have extended this conceptual approach to mathematical models, which is proving to be an effective approach for studying the dynamics and interactions of complex systems. For the first time, we have developed, a human model of cholesterol metabolism including the gut microbiota to investigate the relative impact of host and microbiota pathways. This model demonstrates that these microbial pathways are an important driver of cholesterol regulation. To strengthen these observations, we have identified three new intestinal bacteria with each of these three microbial metabolic pathways and tested their impact in an animal model, the mouse. This application highlights that BSH constitute the most significant lever to regulate cholesterol levels. To further support these experimental data, we established the attractive hypocholesterolemic potential of BSH active-bacteria in a rabbit model, more similar to humans. Oral administration of the bacteria with BSH led to a reduction in hypercholesterolemia and also, its associated disorders (hepatic lesions and development of atherosclerosis). Taken together, this work provides evidence of the potential intervention of the gut bacteria with BSH activity as a probiotic strategy to counteract hypercholesterolemia.

French. Le microbiote intestinal est associé à plusieurs troubles métaboliques de l'hôte, comme la cholestérolémie. Dans ce contexte, le microbiote intestinal pourrait également avoir un impact bénéfique par le biais de différentes voies microbiennes, notamment : le piégeage du cholestérol, la production de coprostanol et les activités hydrolases des sels biliaires. Cependant, de nombreux éléments restent à élucider pour comprendre les mécanismes de l'influence du microbiote intestinal sur le métabolisme du cholestérol de l'hôte. Ce travail de thèse a permis d’enrichir nos connaissances conceptuelles à travers des travaux de recherche basés sur ces trois mécanismes microbiens impliqués dans le métabolisme du cholestérol. Par la suite, nous avons choisi d’étendre cette approche conceptuelle à la modélisation mathématique, pour comprendre la dynamique et les interactions de systèmes complexes. Nous avons développé pour la première fois, un modèle humain du métabolisme du cholestérol incluant le microbiote intestinal pour étudier l'impact relatif des voies de l'hôte et celle microbiote. Ce modèle montre que ces voies bactériennes apparaissent comme un moteur important de la régulation du cholestérol. Pour renforcer ces observations, nous avons identifié trois nouvelles bactéries intestinales présentant chacune de ces 3 voies métaboliques microbiennes et tester l'impact de ces trois voies métaboliques microbiennes dans un modèle animal, la souris. Cette application montre que les hydrolases des sels biliaires (BSH) constituent le levier le plus important pour réguler la cholestérolémie. Pour consolider ces données expérimentales, nous avons confirmé le potentiel hypocholestérolémique attractif des bactéries dotées de BSH en utilisant un modèle plus proche de l’homme, le lapin. L'administration de la bactérie présentant une BSH, a permis une diminution de l’hypercholestérolémie et de ses troubles associés (lésions hépatiques et développement de l'athérosclérose). L’ensemble de ces travaux mettent en évidence l'utilisation de bactéries intestinales ayant une activité BSH comme stratégie probiotique pour faire face à l'hypercholestérolémie.