Aldosereductase: structure, mechanism of action, biological role and functioning according to normo and hyperglycemia | Альдозоредуктаза: будова, механізм дії, біологічна роль та функціонування за нормо- і гіперглікемії

English. The review summarizes the literature on the structure, biological role and mechanism of action of aldose reductase at different blood glucose levels. Aldosereductase is the first enzyme of the sorbitol (polyol) pathway to glucose metabolism. In mammals, it is a monomeric protein with a molecular weight of 32–56 kDa, has 347–370 amino acid remainders. Its secondary structure consists of α-helices and β-bends, which alternate in 8 units. The active site of the enzyme is located at the C-terminus of the β-bend and contains a glutathione-binding domain. The active site of aldose reductase consists of two sites: substrate-binding and catalytic. The first is formed mainly by the residues of hydrophilic amino acids, and the second, by hydrophobic ones. The interaction of the enzyme with a coenzyme causes conformational changes in aldose reductase. It is believed that the enzyme functions according to the principle of an ordered “bi-bi” mechanism, that is, the coenzyme binds first, and the oxidized product is released last. The reduction of aldehydes of aldose reductase includes several stages: the interaction of the enzyme with NADPH and the formation of a binary complex, the acceptance of the substrate and the formation of a ternary complex (enzyme-coenzyme-substrate) and the separation of the alcohol-reaction product and the oxidized coenzyme. According to normoglycemia in mammalian cells via the sorbitol pathway, up to 1–3 % of intracellular glucose is restored. Under these conditions, it reduces the content of toxic and reactive aldehydes such as: 4-hydroxy-trans-2-nonenal, malondialdehyde, glyoxal, acrolein and their conjugates with reduced glutathione and carnosine, which are also toxic. Before being excreted from the body, they are reduced by aldose reductase to non-toxic compounds. Thus, the enzyme is one of the components of the body's antioxidant system. Hyperglycemia, which is most pronounced in diabetes, significantly increases the flow of glucose through the sorbitol pathway. The activation of aldosereductase and sorbitol dehydrogenase causes the use of a significant amount of NADPH, which leads to a decrease in antioxidant protection, and the excessive formation of NADH leads to a violation of the ratio of reduced and oxidized forms, known as “pseudohypoxia”. Metabolites of the sorbitol pathway, which are formed in excessive amounts, get toxic effects on metabolism and cellular structures, in particular: sorbitol, as an osmotically active component, causes lens edema, leads to the formation of cataracts, and fructose, fructose-phosphate and 3-deoxyglucasone underlie the pathogenesis of secondary diabetic complications.

Ukrainian. В огляді узагальнено дані літератури про будову, біологічну роль і механізм дії альдозоредуктази за різних рівнів глюкози у крові.  Альдозоредуктаза – перший ензим сорбітолового (поліолового) шляху метаболізму глюкози. У ссавців він є мономерним білком з молекулярною масою – 32–56 кДа, нараховує 347–370 амінокислотних залишків. Його вторинна структура складається з α-спіралей і β-вигинів, які чергуються по 8 одиниць. Активний центр ензиму розташований в С – кінці β-вигину і містить домен, що зв’язує глютатіон. Активний центр альдозоредуктази складається з двох ділянок: субстратзв’язуючої і каталітичної. Перша формується головним чином залишками гідрофільних амінокислот, а друга – гідрофобними. Взаємодія ензиму з коензимом викликає конформаційні зміни альдозореду-ктази. Вважають, що ензим функціонує за принципом впорядкованого “bi-bi” механізму, тобто коензим зв’язується насамперед, а окиснений продукт звільняється останнім. Відновлення альдегідів альдозоредуктазою включає декілька стадій: взаємодія ензиму з NADPH і утворення бінарного комплексу, приєнання субстрату і формування потрійного комплексу (ензим-коензим-субстрат) та відділення спирту – продукту реакції і окисненого коензиму. За нормоглікемії в клітинах ссавців по сорбітоловому шляху відновлюється до 1–3 % внутрішньоклітинної глюкози. За таких умов вона впливає на зниження вмісту токсичних і реакційноздатних альдегідів, таких як: 4-гідрокси-транс-2-ноненаль, малоновий диальдегід, гліоксаль, акролеїн та їх кон’югатів з відновленим глютатіоном і карнозином, які теж є токсичними. Перед виділенням з організму вони відновлюються альдозоредуктазою до нетоксичних сполук. Таким чином, ензим є одним з компонентів антиоксидантної системи організму. За гіперглікемії, яка найбільш виражена при діабеті, потік глюкози через сорбітоловий шлях значно зростає. Активація альдозоредуктази і сорбітолдегідрогенази спричиняє використання значної кількості NADPH, яке призводить до зниження антиоксидантного захисту, а надмірне  утворення NADH – до порушення співвідношення відновленої і окисненої форм, що відоме під назвою “псевдогіпоксії”. Метаболіти сорбітолового шляху, які утворюються в надмірних кількостях, мають токсичний вплив на метаболізм і клітинні структури, зокрема: сорбітол як осмотичноактивний компонент викликає набряк кришталика, що веде до утворення катаракти, а фруктоза, фруктозо-фосфат і 3-дезоксиглюказон лежать в основі патогенезу вторинних діабетичних ускладнень.