Characterization of H7N7 PB1-F2 as a virulence factor in avian influenza: Implications for viral fitness and pathogenesis

English. Introduction: The non-structural viral protein PB1-F2 enhances influenza A virus (IAV) viru-lence in mammals through its immunomodulatory and cytopathic effects, increasing the sus-ceptibility to secondary bacterial pneumonia. While (seasonal) flu strains rarely express full-length PB1-F2, nearly all pandemic IAV strains do, suggesting a link to pandemic potential. Unlike mammalian isolates, most avian influenza viruses (AIV) carry full-length PB1-F2. How-ever, data regarding effects of PB1-F2 on avian hosts is sparse and sometimes contradicting. Aims of the study: This study aimed to gain new insights into PB1-F2’s effects in infected avian hosts by characterizing the protein in closely related high (HP) and low pathogenicity (LP) AIV H7N7 viruses. To this end, recombinant viruses expressing either full-length PB1-F2 wild-type (wt) or a truncated version of the protein (ΔF2) were investigated in vitro and in vivo. .... Conclusions: This study provides the first characterization of H7N7 PB1-F2 in an avian host. Remarkably, full-length PB1-F2 reduces apoptotic cell death and phagocytic elimination, po-tentially allowing for immune evasion and prolonged infection. H7N7 PB1-F2 contributes to increased mortality in HPAIV-infected chickens and potentially enhances viral spread and en-vironmental persistence. Therefore, PB1-F2 should also be regarded as a virulence factor in avian hosts. Given its significant impact on disease severity in humans and its potential role in sustaining perpetual AIV infections in avian species, PB1-F2 should be closely monitored in surveillance efforts across human, porcine, and avian populations.

German. Einleitung: Das virale Nichtstrukturprotein PB1-F2 steigert die Virulenz von Influenza A Viren (IAV) in Säugern durch immunmodulatorische und zytopathische Effekte. Es fördert sekundäre bakterielle Pneumonien. Fast alle pandemischen IAV exprimieren funktionales PB1-F2, was zu deren Pandemiepotenzial beiträgt. Im Gegensatz zur überwiegenden Mehrzahl der (saiso-nalen) Säugerinfluenzaviren exprimieren die meisten aviären Influenzaviren (AIV) PB1-F2 in voller Länge. Die Datenlage zu PB1-F2 im Vogel ist jedoch begrenzt und teils widersprüchlich. Ziele der Untersuchung: Ziel dieser Studie war es, PB1-F2 von eng verwandten niedrig- (LP) und hochpathogenen (HP) AIV H7N7 zu charakterisieren und so neue Erkenntnisse über die-ses Protein zu gewinnen. Hierzu wurden rekombinante Viren, die entweder das vollständige PB1-F2 (wt) oder eine verkürzte Version (ΔF2) exprimieren, in vitro und in vivo untersucht. .... Schlussfolgerung: Diese Studie präsentiert die erste Charakterisierung von H7N7 PB1-F2 in einem aviären Wirt. PB1-F2 reduziert apoptotischen Zelltod und Elimination durch Phagozy-tose, was die Immunevasion und langwierige Infektionen begünstigen könnte. Zudem erhöht PB1-F2 die Mortalität bei HPAIV-infizierten Hühnern und fördert potenziell die Ausbreitung und Umweltpersistenz von AIV. PB1-F2 sollte daher als Virulenzfaktor in Vögeln betrachtet werden. Angesichts der erheblichen Auswirkungen von PB1-F2 auf den menschlichen Krankheitsver-lauf und der möglichen Rolle bei der AIV-Persistenz in Vögeln sollte PB1-F2 außerdem in der Influenzaüberwachung von Menschen, Schweinen und Vögeln berücksichtigt werden.