A stepwise epidemiological Investigation of non-malarial febrile illnesses in Tana River and Garissa Counties of Kenya | Eine schrittweise epidemiologische Untersuchung von Nicht-Malaria-Fiebererkrankungen in den Bezirken Tana River und Garissa in Kenia

English. This doctoral work focuses on the epidemiology and public health implications of non-malarial febrile illnesses (NMFIs) in endemic regions. The research delivers a comprehensive investigation of leading causes of NMFIs in febrile patients in Africa and is the first to present them in proportional morbidity rates, an important health metric that shows the relative importance of clinically relevant aetiological agents. While there was a paucity of relevant data across the continent, a remarkable diversity of bacterial, viral, fungal and parasitic infectious agents was found, with most being observed from blood and/or serum samples using both direct and indirect methods. Bacterial agents were the most prominent causes of non-malarial fevers, with viruses following closely. The first meta-analytic summary estimates of selected agents in African patients were also estimated from the work, with Streptococcus being detected using direct methods in 3.2% of the 241,499 patients investigated. A need for more fever studies to even out the regional disparities observed on the continent is discussed, with harmonised protocols for patient selection and diagnosis being needful to lower the high study heterogeneity seen for various agents. An in-depth investigation of febrile patients from Garissa County of Kenya, an arid and semiarid region of Kenya revealed further understanding of NMFIs in an endemic region. A high presence of Brucella was observed (only B. melitensis was found) in the patients examined (19.4% by PCR), much higher than the African average meta-analytic estimates of 3.1% for pathogenic brucellae. Additionally, 1.7% of patients were PCR positive to P1 subclade (formerly termed pathogenic) Leptospira and none (<1%) to C. burnetii which are leading zoonoses prioritised by the country’s health authorities for control. Younger patients (5-17 years old) were at higher odds of being seropositive to leptospires and C. burnetii than adults, showing the urgent need for surveillance and prevention measures to protect vulnerable populations. A metagenomic shotgun sequencing of serum from selected patients also revealed Streptococcus and Moraxella to be possible bloodstream infections, showing the need for the country to expand its surveillance efforts for common but under-investigated bacterial agents using untargeted sequencing or multiplex detection assays. Additional longitudinal follow-up of small ruminants in neighbouring Tana River County presented the country’s first incidence rate estimates for these infectious diseases in animal hosts. A high incidence of Leptospira and C. burnetii was observed in the animal hosts as indicated by seroconversions, and none were observed for Brucella spp. The country lacks a systematic prioritisation of animal diseases which suggests that zoonoses that have a high public Health impact may be overlooked, thereby leading to exposure of vulnerable human populations. There is a need for the adoption of prevention strategies such as vaccinations of humans and animals alike, the use of personal protective equipment and biosecurity measures to Prevent occupational exposures, and treating foods to prevent ingestion of contaminated animalsource foods. Additionally, avoiding contaminated water sources and protecting food stores from reservoir animals such as rodents is vital to prevent exposure.

German. Diese Doktorarbeit befasst sich mit der Epidemiologie und den Auswirkungen von Nicht-Malaria-Fiebererkrankungen (NMF) auf die öffentliche Gesundheit in endemischen Regionen. Die Forschungsarbeit liefert eine umfassende Untersuchung der wichtigsten Erreger dieser Erkrankungen bei Patienten mit Fieber in Afrika und stellt sie erstmals im Verhältnis zu den proportionalen Morbiditätsraten dar, was die relative Bedeutung der klinisch relevanten ätiologischen Erreger zeigt. Obwohl nur wenige relevante Daten für den gesamten Kontinent vorlagen, wurde eine bemerkenswerte Vielfalt von Bakterien, Viren, Pilzen und Parasiten gefunden, wobei der Nachweis sowohl mit direkten als auch indirekten Methoden meist aus Blut- und/oder Serumproben erfolgte. Bakterielle Erreger waren die Hauptursache für NMF, dicht gefolgt von Viren. Die Arbeit lieferte auch die ersten meta-analytischen Schätzungen ausgewählter Erreger bei afrikanischen Patienten, wobei Streptokokken mit direkten Methoden bei 3,2 % der 241.499 untersuchten Patienten nachgewiesen wurden. Um die auf dem Kontinent beobachteten regionalen Unterschiede auszugleichen, sind mehr Fieberstudien essenziell, wobei harmonisierte Protokolle für die Patientenauswahl und die Diagnose notwendig sind, um die große Heterogenität der Studien zu den verschiedenen Erregern zu verringern. Eine metagenomische Shotgun-Sequenzierung ausgewählter Patientenblutproben ergab, dass Streptokokken und Moraxellen als mögliche Blutbahninfektionen eine Rolle bei Fieberpatienten spielen könnten. Dies zeigt, dass Kenia seine Überwachungsmaßnahmen für häufige, aber bisher unzureichend untersuchte bakterielle Erreger ausweiten muss, indem es ungezielte Sequenzierung oder Multiplex-Nachweisverfahren einsetzt. Eine eingehende Untersuchung von Fieberpatienten aus dem kenianischen Bezirk Garissa, einer ariden und semi-ariden Region Kenias, brachte weitere Erkenntnisse über mögliche Ursachen von NMF in einer endemischen Region. Ein großer Anteil (19,4 %) der untersuchten Patienten wurde mittels PCR positiv auf Brucella getestet, was weit über dem afrikanischen Durchschnitt der metaanalytischen Schätzungen von 3,1 % für pathogenen Brucellen liegt. Darüber hinaus waren 1,7 % der Patienten PCR-positiv für die Leptospira-Subklade P1 (früher als pathogene Leptospiren bezeichnet) und kein Patient (<1 %) für C. burnetii, die von den Gesundheitsbehörden des Landes vorrangig bekämpft werden sollen. Bei jüngeren Patienten (5-17 Jahre alt) war die Chance, seropositiv auf Leptospiren und C. burnetii zu sein, höher als bei Erwachsenen, was die dringende Notwendigkeit von Überwachungs- und Präventionsmaßnahmen zum Schutz gefährdeter Bevölkerungsgruppen zeigt. Eine metagenomische Shotgun-Sequenzierung von Serum ausgewählter Patienten ergab außerdem, dass Streptokokken und Moraxella als mögliche Infektionen des Blutkreislaufs in Frage kommen. Dies zeigt, dass das Land seine Überwachungsmaßnahmen für häufige, aber unzureichend untersuchte, bakterielle Erreger ausweiten muss, indem es ungezielte Sequenzierung oder Multiplex-Detektionstests einsetzt. Zusätzliche Längsschnittstudien bei kleinen Wiederkäuern im angrenzenden Tana River County erbrachten die landesweit ersten Schätzungen der Inzidenzraten dieser Infektionskrankheiten bei Tieren. Eine hohe Inzidenz von Leptospira und C. burnetii wurde bei den Tieren anhand von Serokonversionsraten belegt, während für Brucella spp. keine Serokonversion nachgewiesen wurde. In Kenia gibt es keine systematische Priorisierung von Tierkrankheiten, was darauf hindeutet, dass Zoonosen, die große Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit haben könnten, möglicherweise übersehen werden. Dies setzt insbesondere vulnerable Bevölkerungsgruppen einem erhöhten Risiko aus. Deshalb müssen Präventionsstrategien etabliert werden, wie z. B. die Impfung von Menschen und Tieren, die Verwendung persönlicher Schutzausrüstung und Biosicherheitsmaßnahmen zur Verhinderung beruflicher Expositionen sowie die Behandlung von Lebensmitteln, um den Verzehr kontaminierter Lebensmittel tierischen Ursprungs zu verhindern. Zusätzlich ist es wichtig, kontaminierte Wasserquellen zu meiden und Lebensmittellager vor möglichen Erregerreservoiren wie beispielsweise Nagetieren zu schützen, um eine Exposition zu vermeiden.