OPTIMIZATION OF SCORING FUNCTION DOCKING FOR ANTIVIRAL DRUG DESIGN AGAINST CORONAVIRUS GENUS

Inglés. The development of a wide-spectrum antiviral drug against pathogenic coronavirus is nowadays a attractive prospect and may provide an effective first line of defense against emerging CoV-related diseases. The most attractive target for the design of anticoronaviral inhibitors is the main protease or 3CL PRO. Ligand docking and screening algorithms are now frequently used in the drug-design process. The aim of this work based on a validation study of scoring functions is to find a consensus function or to select the scoring function that better predicts the orientation of the ligand in the pocket binding site, in order to perform a virtual screening in ligand databases, with a lower computational cost in the intent of finding a leader compound for antiviral drug against coronaviruses. For this purpose, the scoring functions were implemented within the Dock4.0 program suite and the 2ALV main protease three dimensional structures will be used. The protein structure was selected because it was crystallized with a non-peptidic ligand. The main protease coronavirus pocket including the catalytic dyad Cys145 His41 was obtained. The closer RSMD media values to 4.0 Aº were obtained using the contact score function from the rigid ligand dock method. This score function was selected as the best ranking tool for the search based on virtual screening of the potential candidate inhibitors of the important pathogen group belonging to the genus coronavirus.

Español; castellano. El desarrollo de fármacos antivirales de amplio espectro que se puedan utilizar contra diferentes patógenos emergentes del género coronavirus como primera línea de defensa es hoy una perspectiva atractiva. La proteasa principal de los coronavirus 3CL PRO es la diana de mayor atractivo para el diseño de inhibidores anticoronavirus. Los algoritmos de screening y docking son actualmente muy utilizados en los procesos de diseño racional de fármacos. El objetivo de este trabajo es, basados en un estudio de validación de las funciones de score, encontrar una función consenso o seleccionar la función de score que mejor prediga la orientación del ligando en el bolsillo catalítico de la 3CLpro, con el fin de mejorar las búsqueda por screening virtual en las bases de datos de ligandos, compuestos que puedan servir de líderes como candidatos a usarse como fármacos inhibidores anticoronavirus, con un menor costo computacional. Con este propósito se utilizaron las funciones de score implentadas en el paquete de programas del DOCK4.0 y la estructura cristalizada de la 3CLpro 2ALV, esta última se seleccionó por estar cristalizada con un ligando de naturaleza no peptídica. Se diseñó el bolsillo catalítico de la proteasa principal de coronavirus que incluyó los residuos que conforman la díada catalítica Cys145 His41. La función con la cual se obtuvieron los mejores valores de RSMD más cercanos a 4.0Aº, fue la función de contacto, siguiendo un algoritmo de orientación de ligando rígido, esta función se seleccionó como la mejor herramienta en la puntuación de búsquedas basadas en screening virtual de candidatos potenciales como inhibidores del importante grupo de patógenos del género coronavirus.