Axe intestin-cerveau : effets de la production d’indole par le microbiote intestinal sur le système nerveux central

Le tube digestif héberge une communauté microbienne complexe, le microbiote intestinal, dont les capacités métaboliques sont plus riches et diversifiées que celles codées par le génome de l'hôte. L'implication du microbiote intestinal dans divers aspects de la physiologie de l'hôte, comme le métabolisme nutritionnel et l'immunité, est depuis longtemps étudiée. En revanche, l'action potentielle du microbiote sur le développement et le fonctionnement du cerveau constitue une nouvelle piste de recherche, encore peu explorée. Dans ce contexte, nous avons réalisé une première étude générale de l'action du microbiote intestinal sur le cerveau en comparant les fonctions sensori-motrices, le comportement de type anxieux, l'état d'activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et le profil cérébral des monoamines de rats F344 axéniques et conventionnels. Les résultats révèlent que, chez cette lignée particulièrement sensible au stress, l'absence de microbiote intestinal exacerbe le comportement de type anxieux et la réponse hormonale au stress, et atténue le métabolisme dopaminergique cérébral. Afin d'étudier par quel moyen le microbiote peut agir sur le cerveau, une seconde étude a été menée, ciblant un métabolite bactérien spécifique, l’indole, dont certains dérivés oxydés par le foie sont connus pour avoir des propriétés neuroactives. L'indole est un métabolite naturel du microbiote intestinal, dont la surproduction pourrait survenir lors d'une dysbiose du microbiote. Deux cas de surproduction ont été modélisés : chronique et aiguë. Dans les deux cas, des modifications importantes du comportement de l'hôte ont été observées. En situation de surproduction chronique, l'indole favorise des comportements de type anxieux et dépressif, tandis qu'une surproduction aiguë a un effet sédatif marqué. D'un point de vue mécanistique, nous confirmons que l’indole peut agir sur le système nerveux central par la voie sanguine impliquant les dérivés oxydés et montrons pour la première fois qu'il peut aussi agir en activant les noyaux cérébraux du nerf vague.

The gastro-intestinal tract hosts a complex microbial community, the gut microbiota, whose collective genome coding capacity vastly exceeds that of the host genome. The involvement of the gut microbiota in various aspects of the host physiology, such as the nutritional metabolism and the immunity, has long been studied. In contrast, the possible action of the gut microbiota on brain development and functioning is a new line of research, still poorly explored. In this context, we performed a first general study of the effect of gut microbiota on the brain by comparing the sensory-motor functions, the anxiety-like behaviour, the activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the brain monoamine profile in germ-free and conventional F344 rats. The results show that, in this particularly stress-sensitive strain, absence of gut microbiota exacerbates the anxiety-like behaviour and neuroendocrine response to stress, and reduces brain dopamine metabolism. To investigate the means by which the microbiota can affect the brain, a second study was conducted, targeting a specific bacterial metabolite, indole, whose oxidative derivatives, produced by the liver, are known to have neuroactive properties. Indole is a natural metabolite of the gut microbiota, whoseoverproduction could occur during a microbiota dysbiosis. Two conditions of overproduction, namely chronic and acute, were modelled. In both cases, significant changes in the behaviour of the host were observed. In chronic overproduction, indole promotes anxiety- and depressive-like behaviours, while acute overproduction has a marked sedative effect. From a mechanistic point of view, we confirm that indole can act on the central nervous system through its oxidized derivatives and show for the first time that it can also act by activating the brain nuclei of the vagus nerve.