Total synthesis as a tool for structural elucidation of some marine lipid natural products

Paper I describes the total synthesis of the proposed structure of mucosin, a C20 fatty acid, isolated from a Mediterranean sponge, Reniera mucosa. The synthetic pathway started with the transformation of 1,4-cyclohexadiene to a known meso-ketone in three steps. Employing a chiral base, an optically active β-keto ester, also previously described in literature, was obtained in excellent stereochemical purity. In a thirteen-step linear sequence, including a copper mediated cross-coupling, onepot alumination/halodemetallation/Negishi cross-coupling protocol, gave the proposed structure of (-)-mucosin. Comparison of spectral data with the literature reported values revealed discrepancies. By employing X-ray crystallography on a late stage intermediate, it was demonstrated that the relative stereochemistry assigned to mucosin had been achieved. This also proved that the structure claimed in literature is most likely incorrect. Paper II describes the total synthesis of the diastereomer of the proposed structure of mucosin. Taking advantage of the same keto ester from paper I, we prepared an α,β-unsaturated ester enabling an inverted motive for the conjugate addition. By this strategy we made the anti-diastereomer of the proposed structure for mucosin. This demonstrated that the natural product most likely does not contain a cis-fused bicyclic core, since the prepared material did not match the reported data. Paper III describes the synthesis of crucigasterin 277, a sphingolipid isolated from the Mediterranean tunicate, Pseudomonas crucigaster. The compound was prepared via a chiral pool approach. An allylic C15 bromide, prepared from eicosapentaenoic acid (EPA) following a published procedure, was used as the ωend fragment. It was attempted to transform the resulting bromide into the corresponding magnesium bromide for the planned reaction with D-125. With the Wurtz coupling of the C15 bromide being the major product, it was concluded that the addition to D-125 failed. In previous work in our group a α-sulfonyl carbanion has been added to an aldehyde. The sulfone was prepared and reacted with D-125. The addition resulted in a mixture of four isomers of the 4- sulfonyl-3-hydroxyl-2-amine. These were separated, desulfonated and deprotected to give crucigasterin 277, and thereby confirming the suggested structure. Paper IV describes the synthesis of obscuraminol A, a sphingolipid. Instead of using the chiral pool approach, we planned a strategy utilizing an asymmetric nitroaldol reaction (Henry reaction). The corresponding C15 alcohol was made according to published procedures starting with commercially available EPA. Homologation gave a C16 aldehyde. This aldehyde was subjected to nitroethane, in the presence of base, and a chiral proline-derived catalyst. This resulted in a nitro alcohol, which was reduced using SmI2 to give the sphingolipid obscuraminol A.

Artikkel I beskriver totalsyntesen av mucosin, en C20 fettsyre, isolert fra middelhavssvampen, Reniera mucosa. Syntesen startet med en tre-trinns syntese av et kjent meso-keton. Dette meso-ketonet ble omdannet til en optisk aktiv βketoester, også kjent fra litteraturen. I en tretten trinns sekvens, som blant annet inkluderer en kobber-katalysert krysskobling og kombinert aluminering/halodemetallering/Negishi krysskobling, ble den foreslåtte strukturen av (-)-mucosin syntetisert. Sammenligning av spektrale data fra litteraturen avdekket uoverensstemmelser. Røntgenkrystallografi av et mellomprodukt viste at den foreslåtte strukturen mest sannsynlig ikke kan være korrekt. Artikkel II beskriver den totale syntese av diastereomeren av den foreslåtte strukturen til mucosin. Vi dro nytte av den samme ketoesteren fra artikkel I, for å lage en α, β-umettede ester. Denne ble benyttet i konjugert addisjon for å skape et invertert motiv. Ved denne strategien klargjorde vi anti-diastereomeren av den foreslåtte strukturen for mucosin. Dette viser at naturproduktet mest sannsynlig ikke inneholder en cis-fusjonert, bisyklisk kjerne. Dette fordi det fremstilte materialet ikke samsvarte med de rapporterte data. Artikkel III beskriver syntesen av crucigasterin 277, et sfingolipid isolert fra et kappedyr fra middelhavsområdet, Pseudomonas crucigaster. Forbindelsen ble fremstilt via en “chiral pool” tilnærming, der aminoalkohol-delen ble hentet fra D-alaninal. Et umettet, allylisk C15-bromid, fremstilt fra eikosapentaensyre (EPA) ved å følge litteraturprosedyrer ble anvendt som ω-fragment. Denne ble forsøkt omdannet til det tilsvarende allyliske Grignard-reagenset, etterfulgt av reaksjon med D-alaninal. Dette ga Wurtz-produkt av C15-bromid som hovedprodukt. Gruppen vår har tidligere erfaringer med å benytte sulfoner i slike koblinger, og C15-sulfonet ble laget fra C15-bromidet. Dette sulfonet ble reagert med alaninal, og resulterte i en blanding av fire isomerer av sulfoyl hydroksylamin. Disse ble separert, desulfonert og avbeskyttet for å gi sfingolipidet crucigasterin 277. Dermed ble strukturen av crucigasterin 277 bekreftet. Artikkel IV beskriver syntesen av obscuraminol A, en sfingolipid med likheter til crucigasterin 277. I stedet for å bruke «chiral pool» tilnærmingen benyttet i Paper II, ble en asymmetrisk nitroaldol reaksjon benyttet. Mye av de samme reaksjonene som ble benyttet i foregående publikasjoner (”Paper II”), ble anvendt for å fremstille en C15 alkohol. Denne alkoholen ble homologert til et C16 aldehyd. Dette aldehydet ble reagert med nitroetan i nærvær av base og en kiral katalysator basert på prolin. Dette resulterte i en nitroalkohol, som ble redusert ved bruk av SmI2 for å gi sfingolipidet obscuraminol A.