Role of an endosome-specific phospholipid, the bis(monoacylglycero)phosphate, in the endosomal vesicular trafficking - involvement in dyslipidemia | Rôle d’un phospholipide spécifique des endosomes, le bis(monoacylglycéro)phosphate, dans le trafic vésiculaire endosomal -implication dans les dyslipidémies.

Inglés. Eukaryotic cells contain a highly organized endolysosomal system of membrane compartments that communicate between them and with the cell outside. The identity of these organelles is defined by specific proteins or lipids present on their surface or their lumen. The endocytic pathway plays a central role in cellular homeostasis not only allowing internalization of material from the outside, but also controlling use, degradation and recycling of lipids and proteins. The cholesterol will thus be distributed in the cell via the endolysosomes. This intracellular traffic is finely regulated. However, there are genetic, dietary or drug-induced endosomal dysfunctions. These lysosomal storage diseases lead to an accumulation of lipids and proteins in the endolysosomes, resulting in metabolic disorders, neuromotor delays or early death. Bis(monoacyglycero)phosphate (BMP) is an atypical phospholipid only present in endolysosomes, in particular in internal endosomal vesicles. This lipid plays essential roles in the endosomal pathway, by participating in cholesterol exit from endosomes and by regulating enzymes of lipid metabolism. This thesis studies its role in endosomal vesicular traffic. Indeed, BMP by allowing membrane fusion participates in intraendosomal membrane dynamics, thus promoting the release of cholesterol from endosomes, and the formation of intraendosomal vesicles at the origin of extracellular vesicles / exosomes. This thesis work characterized BMP as a urinary biomarker of endolysosomal dysfunction induced by the anti-arrhythmic drug, amiodarone in humans. In addition, BMP has been detected in exosomes from different biological models, thus allowing to consider its use as a marker for the endosomal origin of extracellular vesicles. Finally, the role of BMP in the formation of exosomes allowing the clearing of endosomes during endolysosomal overload was studied. Our work therefore suggests the importance of BMP in the control of lipid homeostasis by participating in the formation of extracellular vesicles / exosomes and its potential therapeutic benefit in dyslipidemia.

Francés. Les cellules eucaryotes contiennent un système endolysosomal très organisé de compartiments membranaires communiquant entre eux et avec l’extérieur. L’identité de ces organelles est définie par des protéines ou des lipides caractéristiques présents à leur surface ou leur lumen. La voie d’endocytose joue un rôle central dans l’homéostasie cellulaire non seulement en permettant à la cellule d’internaliser des composés de l’extérieur, mais aussi en régulant l’utilisation, la dégradation et le recyclage des lipides et protéines. Le cholestérol va ainsi être distribué dans la cellule via les endolysosomes. Ce trafic intracellulaire est finement régulé, néanmoins il existe des dysfonctionnements endosomaux génétiques, alimentaires ou médicamenteux. Ces maladies de surcharge lysosomale entrainent une accumulation de lipides et de protéines dans les endolysosomes, conduisant à des perturbations métaboliques, des retards neuro-moteurs ou des décès précoces. Le Bis(monoacyglycéro)phosphate (BMP) est un phospholipide atypique uniquement présent dans les endolysosomes, en particulier au niveau des vésicules internes endosomales. Ce lipide joue des rôles essentiels dans la voie endosomale, en participant à la sortie du cholestérol des endosomes et en régulant des enzymes du métabolisme lipidique. Cette thèse étudie son rôle dans le trafic vésiculaire endosomal. En effet, le BMP en permettant la fusion membranaire participe à la dynamique membranaire intraendosomale, favorisant ainsi la sortie du cholestérol des endosomes, et la formation des vésicules intraendosomales à l’origine des vésicules extracellulaires/exosomes. Cette thèse a permis de caractériser le BMP, comme biomarqueur urinaire de dysfonctionnement endolysosomal induit par l’anti-arythmique amiodarone chez l’homme. De plus, le BMP a été détecté dans des exosomes provenant de différents modèles biologiques ce qui permet d’envisager son utilisation comme marqueur de l’origine endosomale des vésicules extracellulaires. Enfin, le rôle du BMP dans la formation des exosomes permettant le désengorgement des endosomes lors de surcharges endolysosomales a été étudié. Nos travaux suggèrent donc l’importance du BMP dans le contrôle de l’homéostasie lipidique en participant à la formation des vésicules extracellulaires/exosomes et son potentiel intérêt thérapeutique au cours des dyslipidémies.