Spatial Clustering of Linkage Disequilibrium blocks for Genome-Wide Association Studies | Classification spatiale du déséquilibre de liaison pour les études d'association pangénomiques

Inglés. With recent development of high-throughput genotyping technologies, the usage of Genome-Wide Association Studies (GWAS) has become widespread in genetic research. By screening large portions of the genome, these studies aim to characterize genetic factors involved in the development of complex genetic diseases.GWAS are also based on the existence of statistical dependencies, called Linkage Disequilibrium (LD) usually observed between nearby loci on DNA. LD is defined as the non-random association of alleles at different loci on the same chromosome or on different chromosomes in a population. This biological feature is of fundamental importance in association studies as it provides a fine location of unobserved causal mutations using adjacent genetic markers. Nevertheless, the complex block structure induced by LD as well as the large volume of genetic data are key issues that have arisen with GWA studies.The contributions presented in this manuscript are in twofold, both methodological and algorithmic. On the methodological part, we propose a three-step approach that explicitly takes advantage of the grouping structure induced by LD in order to identify common variants which may have been missed by single marker analyses. In the first step, we perform a hierarchical clustering of SNPs with an adjacency constraint using LD as a similarity measure. In the second step, we apply a model selection approach to the obtained hierarchy in order to define LD blocks. Finally, we perform Group Lasso regression on the inferred LD blocks. The efficiency of the proposed approach is investigated compared to state-of-the art regression methods on simulated, semi-simulated and real GWAS data.On the algorithmic part, we focus on the spatially-constrained hierarchical clustering algorithm whose quadratic time complexity is not adapted to the high-dimensionality of GWAS data. We then present, in this manuscript, an efficient implementation of such an algorithm in the general context of any similarity measure. By introducing a user-parameter h and using the min-heap structure, we obtain a sub-quadratic time complexity of the adjacency-constrained hierarchical clustering algorithm, as well as a linear space complexity in the number of items to be clustered. The interest of this novel algorithm is illustrated in GWAS applications.

Francés. Avec le développement récent des technologies de génotypage à haut débit, l'utilisation des études d'association pangénomiques (GWAS) est devenue très répandue dans la recherche génétique. Au moyen de criblage de grandes parties du génome, ces études visent à caractériser les facteurs génétiques impliqués dans le développement de maladies génétiques complexes.Les GWAS sont également basées sur l'existence de dépendances statistiques, appelées déséquilibre de liaison(DL), habituellement observées entre des loci qui sont proches dans l'ADN. Le DL est défini comme l'association non aléatoire d'allèles à des loci différents sur le même chromosome ou sur des chromosomes différents dans unepopulation. Cette caractéristique biologique est d'une importance fondamentale dans les études d'association car elle permetla localisation précise des mutations causales en utilisant les marqueurs génétiques adjacents. Néanmoins, la structure de blocs complexe induite par le DL ainsi que le grand volume de données génétiques constituent les principaux enjeux soulevés par les études GWAS.Les contributions présentées dans ce manuscrit comportent un double aspect, à la fois méthodologique et algorithmique. Sur le plan méthodologie, nous proposons une approche en trois étapes qui tire profit de la structure de groupes induite par le DL afin d'identifier des variants communs qui pourraient avoir été manquées par l'analyse simple marqueur. Dans une première étape, nous effectuons une classification hiérarchique des SNPs avec une contrainte d'adjacence et en utilisant le DL comme mesure de similarité. Dans une seconde étape, nous appliquons une approche de sélection de modèle à la hiérarchie obtenue afin de définir des blocs de DL. Enfin, nous appliquons le modèle de régression Group Lasso sur les blocs de DLinférés. L'efficacité de l'approche proposée est comparée à celle des approches de régression standards sur des données simulées, semi-simulées et réelles de GWAS.Sur le plan algorithmique, nous nous concentrons sur l'algorithme de classification hiérarchique avec contrainte spatiale dont la complexité quadratique en temps n'est pas adaptée à la grande dimension des données GWAS. Ainsi, nous présentons, dans ce manuscrit, une mise en œuvre efficace d'un tel algorithme dans le contexte général de n'importe quelle mesure de similarité. En introduisant un paramètre $h$ défini par l'utilisateur et en utilisant la structure de tas-min, nous obtenons une complexité sous-quadratique en temps de l'algorithme de classification hiérarchie avec contrainte d'adjacence, ainsi qu'une complexité linéaire en mémoire en le nombre d'éléments à classer. L'intérêt de ce nouvel algorithme est illustré dans des applications GWAS.