Impact of maternal contribution of auts2a gene on neurodevelopment and behavior of progeny in medaka (Oryzias latipes) | Impact de la contribution maternelle du gène auts2a sur le neurodéveloppement et le comportement de la descendance chez Oryzias latipes

Inglés. Mutations in the human AUTS2 gene have been associated with numerous neuropathologies including autism spectrum disorders, global developmental delay associated with intellectual disability, hyperactivity disorders and schizophrenia. This gene, highly conserved during vertebrate evolution, is a major regulator of central nervous system development, whether through its role as a transcription factor, regulation of RNA metabolism or establishment of the actin cytoskeleton. However, the importance of its maternal contribution has not been characterized. In this thesis, we first trace the evolutionary history of this gene, which has two copies (auts2a and auts2b) in several teleost fish. We also seek to characterize the impact of the maternal contribution of auts2a in fish by generating, using the CRISPR/Cas9 technique, lines of Japanese medakas (Oryzias latipes) with mutations in various parts of the gene. We demonstrate that auts2a expression in the oocyte regulates the expression of maternal factors that in turn, regulate the expression of genes required for nervous system development during early embryonic development. The absence of maternal contribution of auts2a also results in atypical macroscopic and behavioral phenotypes in adult individuals. This work provides new insights into the importance and mechanisms of intergenerational determinism of neurodevelopment and behavior.

Francés. Les mutations du gène AUTS2 humain ont été associé à de nombreuses neuropathologies tels que des troubles du spectre autistique, un retard global de développement associé à une déficience intellectuelle, des troubles de l’hyperactivité ou encore de la schizophrénie. Ce gène fortement conservé au cours de l’évolution des vertébrés, est un régulateur majeur du développement du système nerveux central. Que ce soit par des rôles de facteur de transcription, de régulation du métabolisme de l’ARN ou de mise en place du cytosquelette d’actine. L’importance de sa contribution maternelle n’a cependant pas été caractérisée. Dans cette thèse, nous retraçons dans un premier temps l’histoire évolutive de ce gène présentant deux copies (auts2a et auts2b) chez certains poissons téléostéens. Nous cherchons également à caractériser l’impact de la contribution maternelle d’auts2a chez les poissons en générant, par la technique de CRISPR/Cas9, des lignées de médakas (Oryzias latipes) présentant des mutations dans diverses partie du gène. Nous démontrons ici que l’expression d’auts2a dans l’ovocyte régule l’expression de facteurs maternels qui vont eux même réguler l’expression de gènes nécessaires au développement du système nerveux au cours du développement embryonnaire précoce. L’absence de contribution maternelle d’auts2a se traduit également par des phénotypes macroscopiques et comportementaux atypiques chez les individus adultes. Ce travail apporte de nouvelles perspectives sur l’importance et les mécanismes du déterminisme intergénérationnel du neurodéveloppement et du comportement.