Regulatory neutrophils accumulate in mice forming encapsulated granulomas | Les neutrophiles régulateurs s’accumulent chez la souris formant des granulomes encapsulés

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Francés. La tuberculose (TB) due à l’infection par Mycobacterium tuberculosis (Mtb) chez l’homme ou Mycobacterium bovis chez le bovin, se caractérise par la formation de granulomes dans le poumon. L’afflux de cellules inflammatoires se structure lors de la phase adaptative de la réponse immunitaire pour faire barrage aux bacilles. Le granulome mature est le lieu d’un équilibre Mycodays - 20-22 juin 2022 - Lyon 29 entre multiplication contrainte des bacilles et inflammation qui peut entrainer la destruction des poumons lors de la TB active, forme contagieuse de la maladie. Les neutrophiles jouent un rôle clé dans toutes les étapes de la vie du granulome : lors de la TB active, ce sont les cellules les plus représentées dans les lavages bronchoalvéolaires chez l’homme. Ils s’accumulent également dans les lignées de souris sensibles à la TB. Comme les autres types de cellules du système immunitaire inné, les neutrophiles sont présents en plusieurs sous-types. Parmi eux, nous avons décrit récemment une population de neutrophiles régulateurs, proches phénotypiquement des neutrophiles classiques, très inflammatoires, mais différant par leur capacité fonctionnelle à supprimer les lymphocytes T. A ce jour, le rôle des neutrophiles inflammatoires versus régulateurs dans la TB, et notamment dans la maturation et l’évolution du granulome, n’est pas connu. Pour l’étudier nous utilisons la souris C3HeB/FeJ qui, contraitrement à la souris BALB/c ou C57/Bl6 est capable de produire un granulome encapsulé, caractéristique de la TB humaine ou bovine. Nous avons analysé, chez des souris C3HeB/FeJ infectées par voie intranasale avec Mtb HN878, la charge bactérienne, le recrutement cellulaire dans le poumon et plus précisément le recrutement des neutrophiles inflammatoires (CD11b+/Ly6G+/MHCII-/PDL-1lo) ou régulateurs (CD11b+/Ly6G+/MHCII+/ PDL-1hi) ainsi que l’histologie des lésions développées. Suite à l’infection par Mtb HN878, les animaux se répartissent en deux groupes, selon l’atteinte des points limite (forte perte de poids et signes de morbidité). Ainsi 80% des animaux ont une mortalité précoce (< à 35 jours d’infection) alors que les 20% restants supportent bien l’infection sans déclarer de points limites. Les animaux ayant une survie limitée présentent une forte charge bactérienne dans les poumons. Le recrutement de leucocytes et notamment de neutrophiles dans le poumon est très important. Les neutrophiles majoritaires (90%) ont un phénotype inflammatoire (CD11b+/Ly6G+/MHCII-). Ces animaux présentent également des lésions pulmonaires trés étendues et peu organisées. Au contraire, les animaux ne succombant pas à l’infection, (20%) ne présentent pas de signes de morbidité ou de perte de poids après 7 semaines d’infection. Ces animaux, ont une charge bactérienne plus faible que ceux de l’autre groupe. Cette plus faible charge est corrélée à un recrutement de leucocytes et de neutrophiles dans le poumon moins important. Dans ce deuxième groupe supportant l’infection les lésions encapsulées dominent et corrèlent avec une charge bactérienne contrôlée. De façon intéressante, les neutrophiles régulateurs (CD11b+/Ly6G+/MHCII+) recrutés dans le poumon représentent 50% des neutrophiles totaux. Ils expriment fortement PDL-1. De plus le taux de neutrophiles régulateurs corrèle négativement avec la charge bactérienne dans le poumon. Ainsi, dans le modèle C3HeB/FeJ qui représente bien la physiopathologie de la TB humaine ou bovine avec formation de granulomes matures et encapsulés, nos résultats montrent un afflux important de neutrophiles régulateurs exprimant PDL1. Ils suggèrent que ces neutrophiles régulateurs sont une signature de la formation d’un granulome efficace avec contrôle de l’infection.