Cause of preterm birth as a prognostic factor for children outcome | Impact de la cause de l’accouchement prématuré sur le pronostic de l’enfant

Inglés. Gestational age at birth is the main factor used to assess the prognosis of children born prematurely. Currently, while there are several causes of preterm labor with different pathophysiological mechanisms, this cause is not used for prognostic evaluation. However, the pathophysiological mechanisms involved could directly impact the prognosis of the child. The main objective of this thesis was to establish a classification of the causes of premature delivery that is homogeneous from a pathophysiological point of view, in order to analyze the association between the cause and the outcomes of newborns. A second objective was to allow the analysis of other specific prognostic factors within the homogeneous groups thus formed. This work was carried out using data from the EPIPAGE 2 cohort which included more than 8,000 premature births in 2011. The first part was to create a classification based on pathophysiology. We have defined cause as the pathology that resulted, directly or through a complication, in premature birth. The classification included 6 classes, premature labor with intact membranes (43.8%), premature rupture of membranes (PROM) (23.9%), pregnancy related vascular disorders without associated Intra Uterine Growth Restriction (IUGR) (12.6%), with associated IUGR (10.7%), IUGR without maternal pathology (6%) and placental abruption during pregnancy without diagnosed pathology (3%). The second part focused on studying the association between the cause of preterm delivery and newborn mortality. A multi-level logistic regression with fixed effects, with the mother at the first level and the center at the second level was used to take better account of the data structure. Compared to the group of births caused by preterm labor with intact membranes, the risk of hospital mortality was 2-3 times higher for births caused by IUGR, whether or not it was associated with maternal vascular disease. The other causes, in particular PROM and pregnancy related vascular disorders without IUGR, had a risk of mortality comparable to that of preterm labor with intact membranes. The third part analyzed the prognostic role of severe umbilical Doppler abnormalities on the neurological outcome at two years of children in the 3 groups of causes linked to a pregnancy related vascular disorder. In children born due to vascular disease in pregnancy, the observation of severe umbilical Doppler abnormalities was associated with an increased prevalence of moderate to severe cerebral palsy or sensory deficits at two years of age. This classification has enabled the production of seven publications on the prognosis of the child depending on the context of the birth. The recent acquisition of data from the 5-year follow-up EPIPAGE 2 will make it possible to continue this work with the impact of the cause or specific factors within homogeneous groups of patients on the cognitive outcomes of children.

Francés. L’âge gestationnel de naissance est le principal facteur utilisé pour évaluer le pronostic des enfants nés prématurément. Actuellement, alors qu’Il existe plusieurs causes d’accouchement prématuré de mécanismes physiopathologiques différents, cette cause n’est pas utilisée pour l’évaluation pronostique. Pourtant, les mécanismes physiopathologiques impliqués pourraient impacter directement le pronostic de l’enfant. L’objectif principal de cette thèse était d’établir une classification des causes d’accouchement prématuré homogène d’un point de vue physiopathologique, afin d’analyser le lien entre la cause et le devenir des nouveaux nés. Un deuxième objectif était de permettre l’analyse d’autres facteurs pronostiques spécifiques au sein des groupes homogènes ainsi constitués. Ce travail a été réalisé à partir des données de la cohorte EPIPAGE 2 ayant inclus plus de 8000 naissances prématurées en 2011. La première partie consistait à créer une classification fondée sur la physiopathologie. Nous avons défini la cause comme la pathologie qui a entrainé, directement ou par l’intermédiaire d’une complication, une naissance prématurée. La classification comportait 6 classes, le travail prématuré à membranes intactes (43.8%), la rupture prématurée des membranes (23.9%), les pathologies vasculaires gravidiques sans RCIU associé (12.6%), avec RCIU associé (10.7%), les RCIU sans pathologie maternelle (6%) et les HRP au cours d’une grossesse sans pathologie diagnostiquée (3%). La seconde partie portait sur l’étude de l’association entre la cause de l’accouchement prématuré et la mortalité des nouveaux nés. Une régression logistique multi-niveaux à effets fixes, avec la mère au premier niveau et le centre au deuxième niveau a permis de mieux prendre en compte la structure des données. En comparaison au groupe des naissances causées par un travail prématuré à membranes intactes, le risque de mortalité hospitalière était 2 à 3 fois plus élevé en cas de naissances causées par un RCIU, qu’il soit associé à une pathologie vasculaire maternelle ou non. Les autres causes, en particulier la RPMAT et les pathologies vasculaires gravidiques sans RCIU, avaient un risque de mortalité comparables à celui du travail prématuré à membranes intactes. La troisième partie a analysé le rôle pronostique des anomalies sévères du Doppler ombilical sur le devenir neurologique à deux ans des enfants dans les 3 groupes de causes en lien avec une pathologie vasculaire gravidique. Chez les enfants nés à cause d’une pathologie vasculaire gravidique, l’observation d’anomalies sévères du Doppler ombilical était associée à une augmentation de la prévalence des paralysies cérébrales modérées à sévères ou des déficits sensoriels à l’âge de deux ans. Cette classification a permis la réalisation de sept publications portant sur le pronostic de l’enfant en fonction du contexte de la naissance. L’acquisition récente des données du suivi à 5 ans EPIPAGE 2 va permettre de poursuivre ce travail avec l’impact de la cause ou de facteurs spécifiques au sein de groupes homogènes de patients sur le devenir cognitif des enfants.