Study of some aryl-propionamide SARMs metabolism in food producing animals. Highlighting biomarkers of exposure and effects for control purposes.

Tesis doctoral presentada y defendida en la Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad de Buenos Aires, Argentina, para obtener el título de “Doctor de la Universidad de Buenos Aires Área Ciencias Veterinarias” (Res. CONEAU 1076/13), el 25 de junio de 2020.

Compounds with anabolic properties have recently emerged: specific androgen receptor modulators (SARMs), currently being developed for the treatment of muscle-loss diseases. For example, commercially available Ostarine (MK-2866 / GTX-024 Enobosarm) exerts its anabolic effects exclusively on skeletal muscles and has no androgenic activity. Based on their mechanisms of action and preliminary clinical results, these products could potentially be used as anabolic substances. In this context, the aim of this international thesis is to develop analytical strategies to highlight their fraudulent use in production animal (cattle and pigs). Based on liquid-phase chromatography coupling techniques with low- and high-resolution mass spectrometry (LC-QqQ and HRMS), the study of the metabolism of SARMs (Enobosarm, Andarine, Bicalutamide and Hydroxyflutamide) after administration and identification of selective metabolites that can be used as biomarkers in animal serums, faeces and serums. This research will help to ensure the consumer's chemical safety of animal products by monitoring a new class of anabolic compounds Résumé : Les modulateurs spécifiques des récepteurs androgènes (SARMs), exercent leurs effets anabolisants exclusivement sur les muscles squelettiques et ne présentent pas d'activité androgénique. Sur la base de leurs mécanismes d’action et des résultats cliniques préliminaires, ces produits pourraient potentiellement être utilisés comme des substances anabolisantes. Dans ce contexte, l'objectif de la thèse, réalisée en co-tutelle internationale, est de développer des stratégies analytiques spécifiques et sensibles permettant de mettre en évidence leur utilisation frauduleuse chez l’animal de production (bovins et porcins). En s’appuyant sur des stratégies analytiques de couplage de chromatographie en phase liquide avec la spectrométrie de masse basse et haute résolution (LC-QqQ et HRMS), le métabolisme de quatre SARMs (Enobosarm, Andarine, Bicalutamide et Hydroxyflutamide) ainsi que leurs cinétiques d’élimination ont été étudiés chez deux espèces animales, après administration des composés par voie orale. Des métabolites biomarqueurs ont pu être identifiés dans les matrices urine, fécès et sérum de bovins et porcins et des fenêtres de détection proposées. Ce travail de recherche contribuera à garantir au consommateur une sécurité chimique des denrées d’origine animale en assurant le suivi d’une nouvelle classe de composés anabolisants.

Les modulateurs spécifiques des récepteurs androgènes (SARMs), exercent leurs effets anabolisants exclusivement sur les muscles squelettiques et ne présentent pas d'activité androgénique. Sur la base de leurs mécanismes d’action et des résultats cliniques préliminaires, ces produits pourraient potentiellement être utilisés comme des substances anabolisantes. Dans ce contexte, l'objectif de la thèse, réalisée en co-tutelle internationale, est de développer des stratégies analytiques spécifiques et sensibles permettant de mettre en évidence leur utilisation frauduleuse chez l’animal de production (bovins et porcins). En s’appuyant sur des stratégies analytiques de couplage de chromatographie en phase liquide avec la spectrométrie de masse basse et haute résolution (LC-QqQ et HRMS), le métabolisme de quatre SARMs (Enobosarm, Andarine, Bicalutamide et Hydroxyflutamide) ainsi que leurs cinétiques d’élimination ont été étudiés chez deux espèces animales, après administration des composés par voie orale. Des métabolites biomarqueurs ont pu être identifiés dans les matrices urine, fécès et sérum de bovins et porcins et des fenêtres de détection proposées. Ce travail de recherche contribuera à garantir au consommateur une sécurité chimique des denrées d’origine animale en assurant le suivi d’une nouvelle classe de composés anabolisants.

Fil: Rojas, Dante Emanuel. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Instituto Tecnología de Alimentos; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica. Instituto de Química Biológica; Argentina.