Desarrollo de una formulación topica de diclofenac para uso en equinos

Diclofenac es un antiinflamatorio no esteroide ampliamente utilizado en humanos y animales. Estudios anteriores han demostrado que este compuesto tiene una baja difusión percutánea en equinos. Se estudiaron cuatro aumentadores de la penetración (urea al 10%, ácido oleico al 15% y 20% y D-limoneno al 5% y 10%) y el efecto sinérgico de la asociación de urea al 10% y ácido oleico al 15 y 20 % con 20% propilenglicol sobre la difusión percutánea de diclofenac dietilamina a través de piel equina. Para la evaluación comparativa de las formulaciones desarrolladas, se estudió (a) la liberación del principio activo desde la formulación con el aparato 5 de la USP (paleta sobre disco), (b) la penetración in vitro de diclofenac dietilamina a través de piel equina mediante celdas de tipo Franz y (c) el efecto antiinflamatorio de las diferentes formulaciones a través de la cuantificación de la inhibición de la formación de edema tras la inyección intradérmica de carragenina 0.25%. Todas las formulaciones se liberaron de manera adecuada, no observándose diferencias estadísticamente significativas entre ellas. Urea al 10%, D-limoneno al 10% y ácido oleico al 15% indujeron un aumento significativo de la penetración; ninguna de las formulaciones modificó el tiempo Lag. Acido oleico 15% indujo el mayor flujo de penetración y la mayor actividad antiedematosa. Finalmente, el efecto clínico antiinflamatorio y analgésico de esta formulación fue evaluado con un modelo de artritis aguda endotóxica inducida con LPS (E. coli O55:B5). Los parámetros clínicos mensurados fueron circunferencia carpiana, temperatura corporal, largo de paso, ángulo en estación y ángulo en flexión. La eficacia clínica de la formulación desarrollada fue demostrada a través de los cambios en el ángulo en flexión máxima, reflejando el potente efecto analgésico de la misma. Este trabajo de tesis describe por primera vez efectos de los aumentadores de la penetración in vitro de diclofenac dietilamina a través de la piel equina. Asimismo, demuestra que la formulación transdérmica de diclofenac dietilamina con acido oleico 15% desarrollada posee un flujo de penetración suficiente como para generar un efecto antiedematoso y analgésico clínicamente evidente en equinos.

Diclofenac is a widely used NSAID in humans and animals. Previous studies have shown that this compound has a low percutaneous diffusion in horses. We studied four penetration enhancers (urea 10%, 15% and 20% oleic acid and 5% and 10% Dlimonene) also, the synergistic effect of the association of 10%urea and 15 and 20% oleic acid with 20% propylene glycol on percutaneous diffusion of diclofenac diethylamine through equine skin was evaluated. For benchmarking formula, was studied (a) the release of the active ingredient from the formulation with the USP apparatus 5 (paddle over disk), (b) in vitro penetration of diclofenac diethylamine through equine skin by Franz-type cells and (c) the antiinflammatory effect of different formulations through the quantification of inhibition of oedema formation after intradermic injection of carrageenan 0.25%. All formulations were properly released, no significant difference was observed between them. 10% urea, 10% Dlimonene and 15% oleic acid induced a significant increase in penetration; none of the formulations modified Lag time. 15% Oleic acid induced greater flow of penetration and anti-oedematous activity. Finally, the anti-inflammatory and analgesic clinical effect of this formulation was evaluated with a model of acute endotoxic arthritis induced by LPS (E. coli O55: B5). Measured clinical parameters were carpal circumference, body temperature, stride length and standing and maximum flexion angles. The clinical efficacy of the formulation developed was demonstrated through changes in the maximum flexion angle, reflecting the potent analgesic effect of it. This thesis describes, first time, the effects of the penetration enhancers on diclofenac diethylamine penetration through equine skin. It also shows that the developed transdermal formulation of diclofenac diethylamine with 15% oleic acid has a penetration flow high enough to generate clinically evident anti-oedematous and analgesic effects in horses.

Doctor en Ciencias Veterinarias

Universidad Nacional de La Plata

Facultad de Ciencias Veterinarias