Comparative genetic analysis of the promoters of the ATG16L1 and ATG5 genes associated with sporadic Parkinson’s disease

La enfermedad de Parkinson esporádica, caracterizada por una disminución de la dopamina, suele manifestarse en personas mayores de 65 años. Aunque el 10% de los casos tienen una base genética (familiar), la mayoría de las EP son esporádicas. Los estudios de secuenciación del genoma han asociado varias variantes genéticas con la EP esporádica. Nuestro objetivo fue analizar la región promotora de los genes ATG16L1 y ATG5 en pacientes con EP esporádica y controles étnicamente emparejados. Los genotipos se obtuvieron mediante el método Sanger con cebadores diseñados por nosotros. El número de haplotipos se estimó con el software DnaSP, la filogenia se reconstruyó en Network y la divergencia genética se exploró con Fst. Se obtuvieron siete y dos haplotipos para ATG16L1 y ATG5, respectivamente. Sin embargo, sólo ATG16L1 mostró una contribución significativa a la EP y un exceso significativo de mutaciones acumuladas que podrían influir en la enfermedad de EP esporádica. De un total de siete haplotipos encontrados, sólo cuatro eran exclusivos de pacientes que compartían el alelo T (rs77820970). Estudios recientes que utilizan genes MAPT apoyan la idea de que la arquitectura de los haplotipos es digna de ser considerada genéticamente riesgosa, como se muestra en nuestro estudio, lo que confirma que la evaluación a gran escala en diferentes poblaciones podría ser relevante para comprender el papel de la heterogeneidad específica de la población. Finalmente, nuestros datos sugieren que la arquitectura de ciertos haplotipos y el origen étnico determinan el riesgo de EP, vinculando la variación del haplotipo y los procesos neurodegenerativos.

Sporadic Parkinson’s disease, characterised by a decline in dopamine, usually manifests in people over 65 years of age. Although 10% of cases have a genetic (familial) basis, most PD is sporadic. Genome sequencing studies have associated several genetic variants with sporadic PD. Our aim was to analyse the promoter region of the ATG16L1 and ATG5 genes in sporadic PD patients and ethnically matched controls. Genotypes were obtained by using the Sanger method with primers designed by us. The number of haplotypes was estimated with DnaSP software, phylogeny was reconstructed in Network, and genetic divergence was explored with Fst. Seven and two haplotypes were obtained for ATG16L1 and ATG5, respectively. However, only ATG16L1 showed a significant contribution to PD and a significant excess of accumulated mutations that could influence sporadic PD disease. Of a total of seven haplotypes found, only four were unique to patients sharing the T allele (rs77820970). Recent studies using MAPT genes support the notion that the architecture of haplotypes is worthy of being considered genetically risky, as shown in our study, confirming that large-scale assessment in different populations could be relevant to understanding the role of population-specific heterogeneity. Finally, our data suggest that the architecture of certain haplotypes and ethnicity determine the risk of PD, linking haplotype variation and neurodegenerative processes.

Instituto de Salud Carlos III. Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativa (CIBERNED). Subvención número CB06/05/0041.

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