Neurodevelopmental toxicity of a gestational exposure to the atmospheric pollution Short- and long-term effects of a repeated inhalation to diesel engine exhaust in a rabbit model | TOXICITE NEURO-DEVELOPPEMENTALE D’UNE EXPOSITION GESTATIONNELLE A LA POLLUTION ATMOSPHERIQUE. EFFETS A COURT ET A LONG TERME DE L’INHALATION REPETEE DE PARTICULES DE FUMEES DE DIESEL CHEZ LE LAPIN.

Inglés. Airborne pollution, especially from diesel exhaust, is a major public health concern. Several epidemiological studies make it responsible for the premature death of tens of thousands of individuals per year. Apart from its impact on the respiratory and cardiovascular systems, it is also pointed at increasing neurological diseases in adults. Among its components, the fine and ultrafine particles emitted by diesel engines are highly criticized. Indeed, these particles are able to gain the circulatory system to reach various organs and, in a certain degree, the brain. If their neurotoxicity is highly suspected in directly exposed populations, the consequences of maternal exposure on both fetal brain maturation and neurobehavioral development after birth remain poorly understood. Several recent studies conducted on humans or animal models have highlighted neurotoxic risks related to gestational exposure, due to the fragility of the brain at such critical period for its anatomic and functional development. Nevertheless, the consequences of maternal exposure on fetal brain maturation and neurobehavioral development after birth remain poorly understood in conditions of controlled and repeated low exposure. The aim of the thesis, funded by ADEME as part of the ANSES BrainAirPoll project (EST 2014/1/190), was to study the short- and long-term neurotoxic effects of gestational exposure to diesel engine fumes enriched with fine particles in conditions mimicking human exposure. The work was conducted in rabbit, because of its hemodichorial placentation which is anatomically and functionally closer to that in humans than that in rodents. It focused on describing the damages to the anatomical and functional continuum between the olfactory system and the brain using behavioral, neurochemical and histological approaches in the late fetus and in adults.The results suggest the presence of chemically undefined nanosized particles in fetal olfactory tissues of exposed animals and a cellular disorganization of the same tissues, which is associated to localized neurochemical damage in the olfactory bulb and in several regions of the brain involved in dopaminergic and serotoninergic transmission, suggesting a denervation of centrifugal bulbar neuromodulatory systems from the central nervous system. At birth, a modulation in perinatal olfactory sensitivity in rabbits in response to the mammary pheromone, the perception of which is essential for triggering feeding behavior, is observed, suggesting a modification of the nervous networks of individuals born to exposed dams. Neurochemical disturbances persist in adults, despite little impact on olfactory-based behaviors. Interestingly, a sex-dependent differential effect of exposure to filtered diesel engine exhaust on monoaminergic systems is observed in fetuses and adults. We propose that these neurodevelopmental perturbations of the anatomo-functional continuum between the olfactory system and the brain may indicate a neurotoxic potential to be confirmed and underline the need to further investigate the eventual link with the emergence of human neurodegenerative diseases. These data confirmed that prenatal phase should be considered as an important window for brain development, during which there is an elevated susceptibility to environmental insults. Preventing exposure of pregnant woman to a polluted environment should, therefore, be considered by public authorities.

Francés. La pollution atmosphérique, et plus particulièrement celle liée à la phase particulaire, est une préoccupation majeure de santé publique, plusieurs études épidémiologiques la rendant responsable de la mort prématurée de dizaines de milliers d’individus par an. En dehors de son impact sur les systèmes respiratoires et cardiovasculaires, elle est également pointée du doigt dans l’accroissement des affections neurologiques chez l’adulte. Parmi ses composants, les particules fines et ultrafines émises par les moteurs diesel sont aujourd’hui très critiquées. En effet, ces particules sont capables de gagner le système circulatoire et d’atteindre divers organes, et dans une certaine mesure le cerveau. Si leur neurotoxicité est fortement suspectée dans les populations directement exposées, les conséquences d’une exposition maternelle sur la maturation cérébrale fœtale et sur le développement neurocomportemental de l’individu après la naissance restent mal connues. Plusieurs études récentes menées sur l’homme ou des modèles animaux soulignent pourtant des risques neurotoxiques liés à l’exposition gestationnelle, du fait de la fragilité particulière du cerveau en développement. Néanmoins, les conséquences d’une exposition maternelle sur le développement du cerveau du fœtus et sur la maturation cérébrale fœtale et sur le neurodéveloppement de l’individu après la naissance sont peu étudiées dans des conditions de faible exposition contrôlée et répétée. Cette thèse, financée par l’ADEME dans le cadre du projet ANSES BrainAirPoll (EST 2014/1/190) a étudié les effets neurotoxiques à court et long terme d’une exposition gestationnelle aux fumées de moteur diesel enrichies en particules fines dans des conditions mimant l’exposition humaine. Ce travail a été mené chez le lapin, un modèle animal de la placentation humaine. Il s’est focalisé sur la description des atteintes sur le continuum anatomique et fonctionnel entre système olfactif et cerveau par des approches comportementales, neurochimiques et histologiques chez le fœtus en fin de gestation et chez l’adulte.Au stade fœtal, les résultats suggèrent la présence d'amas de particules de taille nanométrique sans que leur nature soit déterminée dans les tissus olfactifs des animaux exposés, une désorganisation cellulaire de ces tissus et des atteintes neurochimiques localisées au niveau du bulbe olfactif et dans certaines régions du cerveau pour la transmission dopaminergique et sérotoninergique, suggérant une dénervation des systèmes neuromodulateurs bulbaires centrifuges venant du système nerveux central. A la naissance, une modification de la sensibilité olfactive périnatale chez les lapereaux en réponse à la phéromone mammaire, dont la perception est essentielle au déclenchement du comportement de tétée, est associée, suggérant une modification des réseaux nerveux des individus issus de mères exposées. Les perturbations neurochimiques persistent à long terme, malgré peu d’impact sur les comportements à base olfactive. De façon intéressante, un effet différentiel de l'exposition aux gaz d’échappement de moteur diesel filtré selon le sexe est observé sur les systèmes monoaminergiques des fœtus et adultes.Les atteintes neurodéveloppementales touchant le continuum anatomo-fonctionnel entre le système olfactif et le cerveau décrites ici indiquent un potentiel neurotoxique à confirmer et soulignent la nécessité d'investiguer de façon plus approfondie l'éventuel lien avec l’émergence des maladies humaines neurodégénératives. Ces données confirment que la phase prénatale doit être considérée comme une fenêtre importante pour le développement du cerveau, au cours de laquelle il existe une susceptibilité élevée aux agressions de l'environnement. Les autorités publiques devraient donc envisager de donner priorité à la prévention de l'exposition de la femme enceinte à un environnement pollué.