Effect of a plant extracts and omega-3 combination on biological processes involved in age-related cognitive decline | Effet d'une combinaison d'extraits végétaux et d'oméga-3 sur les processus biologiques impliqués dans le déclin cognitif lié à l 'âge

Inglés. Population’s aging represents one of the world's greatest economic, societal and public healthchallenges. By 2050, more than a billion people worldwide will be aged 60 or over, making it all the moreimportant to age well. In this context, age-related cognitive decline, characteristic of aging, is a criticalfactor to be considered in order to improve the quality of life of the elderly and prevent loss of autonomy.One promising approach is to propose nutritional strategies. Among existing bioactive nutrients,polyphenols from berries (grapes, blueberries), saffron compounds and n-3 polyunsaturated fatty acids(n-3 PUFAs) from fish are recognized for their beneficial properties on memory functions.The aim of this thesis was to evaluate the efficacy of a combination of these nutrients in preventingage-related cognitive decline, and to understand the neurobiological mechanisms involved. We targetedthe hippocampus, a key brain structure involved in memory processes and particularly impaired duringaging. Our main results showed that a combination of berry polyphenols, saffron compounds and n-3PUFA extracts in aged mice effectively prevented both short- and long-term memory impairment. Theseresults were associated with improved neuronal plasticity and neurogenesis, including an increase inDCX, a marker of immature neurons, and up-regulation of signalling pathways involved in synapticdevelopment and function. These beneficial effects can be explained by the modulation of several keybiological processes.Indeed, the nutrient combination showed a powerful anti-inflammatory effect by regulatinginflammatory lipid mediators, notably pro-resolving oxylipins (18-HEPE, 17-HDHA, 14-HDHA) in adultmice during of acute inflammation, and by inhibiting inflammation-related signaling pathways in agedmice during of chronic inflammation. In addition, it limited oxidation by increasing the expression ofantioxidant enzymes such as catalase, superoxide dismutase and glutathione peroxidase in adult mice inresponse to acute inflammation or treatment inducing accelerated aging, and by inhibiting oxidativestress-related signalling pathways in aged mice. We also demonstrated that the gut microbiota may playan important role in these effects via the gut-brain axis. In particular, we have demonstrated an increasein bacteria favorable to cognitive health, and a decrease in those associated with inflammation andmemory impairment. Finally, this work has enabled us to identify a pool of genes whose expression wasincreased during aging in the hippocampus and was negatively correlated with cognitive performance.These genes could serve as biomarkers of cognitive decline. Interestingly, their expression wasdiminished by the combination of nutrients. Thus, our study demonstrates that the combination of berry polyphenols, bioactive saffroncompounds and fish n-3 PUFAs prevents memory impairment by acting on various major neurobiologicalprocesses of aging. This multi-targeted nutritional approach has great potential for preventing agerelatedcognitive decline and promoting healthy aging. These results pave the way for new nutritionbasedpreventive strategies to combat the effects of cerebral aging.

Francés. Le vieillissement de la population représente l’un des plus grands défis majeurs économique,sociétal et de santé publique. D’ici 2050, plus d’un milliard de personnes dans le monde sera âgé de 60ans ou plus, ce qui accentue l’importance de vieillir dans de bonnes conditions. Dans ce contexte, ledéclin cognitif lié à l’âge caractéristique du vieillissement est un facteur critique à prendre en compteafin d’améliorer la qualité de vie des personnes âgées et prévenir la perte d’autonomie. Une desapproches prometteuses consiste à proposer des stratégies nutritionnelles. Parmi les nutrimentsbioactifs existants, les polyphénols de baies (raisin, bleuet), les composés du safran et les acides graspolyinsaturés n-3 (AGPI n-3) issus des poissons sont reconnus pour leurs propriétés bénéfiques sur lesfonctions mnésiques.Ces travaux de thèse s’inscrivent dans cette perspective et avaient pour objectifs d’évaluer l’efficacitéd’une combinaison de ces nutriments pour prévenir le déclin cognitif lié à l’âge, et de comprendre lesmécanismes neurobiologiques impliqués. Nous avons ciblé l’hippocampe, structure cérébrale cléimpliquée dans les processus de mémoire et particulièrement altérée au cours du vieillissement. Nosprincipaux résultats montrent qu’une combinaison de polyphénols, de composés du safran et d’AGPI n-3 chez des souris âgées permet de prévenir efficacement les troubles de la mémoire, tant à court qu’àlong terme. Ces résultats sont associés à une amélioration de la plasticité neuronale et de laneurogenèse, et notamment à une augmentation de la DCX, marqueur de neurones immatures et à uneactivation des voies de signalisation impliquées dans le développement et la fonction synaptique. Ceseffets bénéfiques observés s'expliquent par la modulation de plusieurs processus biologiques clés.En effet, la combinaison de nutriments exerce un puissant effet anti-inflammatoire en régulant lesmédiateurs lipidiques inflammatoires, notamment les oxylipines pro-résolutives (18-HEPE, 17-HDHA, 14-HDHA) chez la souris adulte dans le cadre d’une inflammation aigue, et en inhibant les voies designalisation liées à l’inflammation chez la souris âgée dans le cadre d’une inflammation chronique. Deplus, elle limite l’oxydation en augmentant l’expression des enzymes antioxydantes telles que la catalase,la superoxyde dismutase et la glutathion peroxydase chez la souris adulte en réponse à une inflammationaigue ou à un traitement induisant un vieillissement accéléré, et en inhibant les voies de signalisationliées au stress oxydatif chez la souris âgée. Par ailleurs, nous avons aussi démontré que le microbioteintestinal pouvait jouer un rôle important dans ces effets via l’axe intestin-cerveau. En effet, nous avonsnotamment mis en évidence une augmentation des bactéries favorables à la santé cognitive et unediminution de celles associées à l’inflammation et aux troubles de la mémoire. Enfin, ces travaux nousont permis de mettre en évidence un pool de gènes dont l’expression est augmentée lors duvieillissement dans l’hippocampe et est corrélée négativement aux performances cognitives. Ces gènespourraient servir de biomarqueurs du déclin cognitif. De manière intéressante, leur expression estdiminuée par la combinaison de nutriments.Ainsi, notre étude démontre que la combinaison de polyphénols de baies, de composés bioactifs desafran et d’AGPI n-3 de poisson prévient les altérations mnésiques en agissant sur différents processusneurobiologiques majeurs du vieillissement. Cette approche nutritionnelle multicible présente un fortpotentiel pour prévenir le déclin cognitif lié à l’âge et favoriser un vieillissement en bonne santé. Cesrésultats ouvrent la voie à de nouvelles stratégies préventives basées sur la nutrition pour lutter contreles effets du vieillissement cérébral.