Polimorfismos no gene da cicloxigenase-2 e câncer de mama: impactos sobre a resposta terapêutica e a evolução clínica | Polymorphisms in the cyclooxygenase-2 gene and breast cancer: impacts on the therapeutic response and clinical outcome

O curso clínico do câncer de mama é altamente variável e, nesse contexto, a busca por novos biomarcadores que possam auxiliar na predição de resposta é essencial. O presente estudo teve como objetivo avaliar o impacto dos polimorfismos mais frequentes do gene PTGS2 (rs689465, rs689466, rs20417 e rs20417) e seus haplótipos sobre a resposta terapêutica e a sobrevida do câncer de mama. O estudo envolveu uma coorte de mulheres brasileiras com câncer de mama unilateral e não metastático (N = 1038), que foram submetidas à ressecção tumoral (N = 713) ou à quimioterapia neoadjuvante (N = 325) como primeira abordagem terapêutica. O DNA genômico foi extraído de amostras de sangue periférico, e utilizado para genotipagem dos polimorfismos pelas técnicas de PCR em tempo real e PCR-RFLP. A distribuição genotípica foi avaliada quanto à aderência ao princípio de Hardy-Weinberg, e os genótipos individuais foram usados para inferência dos haplótipos. Os desfechos primários avaliados foram: resposta patológica à quimioterapia neoadjuvante, sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG). A associação entre genótipos ou haplótipos e variáveis histopatológicas ou desfechos de reposta patológica foi avaliada pelas razões de chance (OR) e seus respectivos intervalos de confiança de 95% (IC95%), com ajuste para covariáveis em modelos de regressão logística. O impacto dos genótipos ou haplótipos nas curvas de SLD e SG foi avaliado pelo método de KaplanMeier, em modelos multivariados de regressão de riscos proporcionais de Cox com cálculo das razões de risco ajustadas (HR) e respectivos IC95%. A presença do alelo variante C do polimorfismo rs5275 foi associada com parâmetros de pior prognóstico como linfonodo positivo (OR = 1,33; IC95% = 1,01 – 1,74) e estadiamento ≥ IIB (OR = 1,43; IC95% = 1,09 – 1,88). O haplótipo *2, que contém o alelo C de rs5275 foi associado a aumento no risco de recorrência do câncer de mama (HR = 2,12; IC95%= 1,2 – 3,8), com ajuste para estadiamento e grau tumoral, na curva de SLD. Este efeito foi mantido quando avaliado após estratificação da população em função da subclassificação biológica dos tumores em subtipos luminais (HR = 2,13; 95%CI = 1,1 – 4,3) ou HER-2/ triplo negativos (HR = 3,6, 95%CI = 1,2 – 10,4), ajustado para as mesmas covariáveis. Os resultados indicam que o haplótipo *2 é um bom preditor independente de recorrência do câncer de mama, podendo contribuir para melhorar a avaliação prognóstica da doença. A presença do haplótipo *3 (GACC) favoreceu a Resposta Tumoral Completa (RTC) (OR = 2,6; 95%IC = 1,2 – 5,8) e a Resposta Patológica Completa (RPC) (OR = 2,6; 95%IC = 1,02 – 6,8), com ajuste para subclassificação biológica, sugerindo que a caracterização dos haplótipos PTGS2 possa contribuir para identificar indivíduos com melhores chances de resposta à quimioterapia neoadjuvante.

Breast cancer is a very heterogeneous disease, with great variability in its clinical evolution. Despite the advances in molecular classification of tumors at diagnosis and the availability of treatment options that helped reducing its global mortality, new biomarkers are still needed to improve response prediction, and individualize therapy. The present study aimed to evaluate the four most common PTGS2 polymorphisms (rs689465, rs689466, rs20417 and rs20417), as well as their haplotypes, on the therapeutic response and survival of breast cancer patients. The study population was a cohort of Brazilian women diagnosed with unilateral and non-metastatic breast cancer (N = 1038), submitted to tumor resection (N = 713) or neoadjuvant chemotherapy (N = 325) as their first therapeutic approach. Genomic DNA was extracted from peripheric blood, and used for genotyping. The genotypic distribution was evaluated for adherence to the Hardy-Weinberg principle, and genotypes were used for haplotype inference. The primary outcomes were: tumoral and pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy (tCR and pCR, respectively), disease free-survival (DFS) and overall survival (OS). The association of genotypes or haplotypes with histopathological features at diagnosis and with tCR or pCR was assessed by odds ratios (OR) and respective 95% confidence intervals (95% CI). When other covariates were detected, the association was validated in logistic regression models, with calculation of adjusted OR (ORadjusted). The impact of genotypes or haplotypes DFS and OS was evaluated using Kaplan-Meier curves and multivariate Cox proportional hazards regression models for calculation of adjusted hazard ratios (HRadjusted) and respective 95%CI. The presence of the variant allele C of rs5275 was associated with worse prognostic parameters, such as positive lymph node (OR = 1.33; 95%CI = 1.01 – 1.74) and TNM greater than IIB (OR = 1.43; 95%CI = 1.09 – 1.88). Among patients submitted to tumor resection as their first therapeutic approach, PTGS2 haplotype *2, which contains the C allele of rs5275 as unique variation, increased the risk of breast cancer recurrence (HRadjusted = 2.12; 95%CI = 1.2 – 3.8), with adjustment for TNM and tumor grade. This impact was maintained after stratification according to the tumor subtypes as luminal (HRadjusted = 2.13; 95%CI = 1.1 – 4.3) or HER-2/triple negative (HRadjusted = 3.6; 95%CI = 1.2 – 10.4), with adjustment for TNM and tumor grade. Among patients treated with neoadjuvant chemotherapy, the presence of haplotype *3 (GACC) significantly improved the proportion of tCR (ORadjusted = 2.6; 95%CI = 1.2 – 5.8) and of pCR (ORadjusted = 2.6; 95%CI = 1.02 – 6.8), after adjustment for tumor subtypes. In conclusion, haplotype *2 (AAGC) appears to be an independent predictor of breast cancer recurrence of early-stage tumors, regardless of their molecular subtypes, whereas haplotype *3 (GACC) appears to identify patients more likely to benefit from neoadjuvant chemotherapy Taken together, the results suggest that the characterization of PTGS2 haplotypes might help as prognostic biomarker of non metastatic breast cancer.