Traiter les micromammifères sauvages avec un acaricide de la famille des isoxazolines pour altérer le cycle endémique de Borrelia burgdorferi sensu stricto

Les réservoirs de Borrelia burgdorferi jouent un rôle clé pour assurer sa transmission dans l’environnement. Récemment, de nouveaux acaricides, comme le fluralaner, présentant une efficacité élevée contre les tiques et une longue durée d’action, ont été commercialisés sur le marché des médicaments vétérinaires. Cibler les réservoirs de B. burgdorferi, comme les souris du genre Peromyscus, avec le fluralaner permettrait : d’abord, d’en altérer le cycle endémique; ensuite, de réduire la densité de tiques infectées dans l’environnement ; et, ultimement, de réduire le risque de transmission de la maladie de Lyme (ML). En premier lieu, l’efficacité du fluralaner à tuer des larves de l’espèce Ixodes scapularis infestant des souris du genre Peromyscus a été démontrée en laboratoire. Lors d’infestations expérimentales, des doses de 12,5 et 50 mg/kg ont tué > 90 % des larves d’I. scapularis dans les 4 jours suivant l’administration du traitement. Cependant, cette efficacité a été réduite à moins de 5 % dans les 30 premiers jours. En second lieu, dans le cadre d’une étude controllée non randomisée, des appâts de fluralaner ont été administrés répétitivement à une population de micromammifères sauvages à des densités de 2,1 ou 4,4 appâts/1000 m2 pendant 3 à 4 ans. L’efficacité du traitement à réduire l’infestation des micromammifères a, au préalable, été évaluée. Les densités de 2,1 et 4,4 ont respectivement réduit de 68 % et 86 % le nombre de larves infestant les souris du genre Peromyscus. Seule la densité de 4,4 a réduit significativement le nombre de nymphes de 72 %. Après quoi, l’effet des deux densités d’appâts sur le cycle endémique de B. burgdorferi a été évalué par le biais de 3 paramètres : 1- la prévalence de Peromyscus spp. infectées (PIM), 2- la densité de nymphes en quête (DON), 3- la prévalence de nymphes infectées par B. burgdorferi (NIP). La prévalence d’infection des souris par B. burgdorferi a chuté de 60 à 37 % après deux années de déploiements du traitement. Le traitement a provoqué une réduction de la DON de 45 à 63 % dans les zones traitées. Aucun effet n’a été observé sur le dernier paramètre. En troisième lieu, la pharmacologie du fluralaner a été caractérisée chez des souris du genre Peromycus dans une étude réalisée en laboratoire. Les données recueillies ont été utilisées pour simuler et interpréter différents scénarios de traitement de souris Peromyscus spp. pour une durée équivalente aux pics d’activités des larves et des nymphes d’I. scapularis. Les simulations ont permis d’identifier un jeu de scénarios qui conféreraient une protection contre les tiques pendant toute la saison d’activité des stades immatures d’I. scapularis. L’étude de la pharmacologie des acaricides chez les espèces ciblées et la modélisation de la pharmacocinétique représentent des étapes cruciales pour développer ce type d’intervention. Cette thèse a permis d’entreprendre le développement d’une approche ciblant les réservoirs de B. burgdorferi en utilisant une molécule de la famille des isoxazolines. L’approche décrite a montré le potentiel d’altérer le cycle endémique de B. burgdorferi et de réduire la densité de nymphes infectées dans l’environnement. Plus généralement, en intégrant des études sur la pharmacologie du fluralaner en laboratoire et des études terrains, elle permet d’initier la réflexion quant à l’importance d’avoir un cadre de développement commun pour structurer la recherche autour de ce type d’approches.

Reservoirs of Borrelia burgdorferi play a key role in ensuring its transmission in the environment. Recently, new acaricides, such as fluralaner, with high efficacy against ticks and a long duration of action have been commercialized in the veterinary drug market. Targeting B. burgdorferi reservoirs, such as Peromyscus spp. mice, with fluralaner would yield the following benefits: first, alter its transmission in the environment; second, reduce the density of B. burgdorferi-infected ticks in the environment; and, ultimately, reduce the risk of Lyme disease (LD). Firstly, the efficacy of fluralaner for killing Ixodes scapularis larvae infesting Peromyscus mice was demonstrated in a laboratory setting. Doses of 12.5 and 50 mg/kg showed > 90% efficacy at killing I. scapularis larvae infesting Peromyscus spp. mice within 4 days of treatment during experimental infestations. However, efficacy was reduced to less than 5% beyond 30 days. Secondly, in a non-randomized controlled study, fluralaner baits were repeatedly administered to a wild population of small mammals at densities of 2.1 or 4.4 baits/1000m2 over a period of 3 to 4 years. First, the treatment's efficacy at reducing small mammal infestation was evaluated. Densities of 2.1 and 4.4 baits/1000m2 reduced the number of larvae infesting Peromyscus mice by 68% and 86% respectively. Only the density of 4.4 baits/1000m2 significantly reduced the number of nymphs by 72%. Next, the effect of the both bait densities on the B. burgdorferi endemic cycle was evaluated through 3 parameters: i- the prevalence of B. burgdorferi-infected Peromyscus spp. mice (PIM), ii- the density of questing nymphs (DON), and iii- the prevalence of B. burgdorferi in questing nymphs (NIP). Mouse infection by B. burgdorferi decreased from 60 to 37% following two years of treatment deployment. The treatment reduced the DON by 45-63% in the treated areas but no effect was observed on B. burgdorferi prevalence in the NIP. Thirdly, fluralaner pharmacology was characterized in Peromycus mice in a laboratory setting. The data collected were used to simulate and interpret different treatment scenarios for Peromyscus mice over a period corresponding to the peak activities of I. scapularis larvae and nymphs. The simulations identified a set of treatment scenarios that confer protection against ticks for an entire season of I. scapularis activity. The results indicate that investigation of acaricide pharmacology in target species and pharmacokinetic modeling are critical steps in the development of this type of intervention. This thesis initiated the development of an approach targeting B. burgdorferi reservoirs using a molecule of the isoxazoline family. This approach showed potential for disrupting the endemic cycle of B. burgdorferi and reducing the density of B. burgdorferi-infected nymphs in the environment. More broadly, by integrating studies on fluralaner pharmacology in laboratory and field settings, this work has initiated a reflection on the importance of establishing a general development framework to structure research around this type of approach.