Métodos de análisis de enriquecimiento funcional en estudios genómicos

Computational methods play a key role for the resolution of clinical and biological problems. Generation of large amounts of data from high-throughput technologies and the increase of accessible information from biological databases have boosted the demand for new methodologies able to link both elements. To address this need for the biomedical research community, this work presents a serie of contributions in the field of Functional Genomics to help to researchers in the functional interpretation of genomic data analysis. In the first part of this thesis, we describe the development and implementation of an enrichment analysis oriented to miRNAs studies. These small RNA molecules have been implicated in numerous diseases. However, it remains largely unknown, its specific impact on biological pathways and cellular phenotypes in addition to its precise role in the regulation of genes. To improve and facilitate the investigation of the functions and miRNA-gene regulation, we generated a functional enrichment method for miRNAs studies to interpret such results. The flexibility of this approach allows us the inclusion of other relevant variables in the study (weights of biological elements, relationships between miRNA-gene ...) and a multidimensional approach integrating different genomic data. Functional enrichment analysis of genomic data provides results that are part of the assessed experiment. However, the small sample size of most of the experiments and its marking to a specific scenario, represent limiting factors when evaluating such studies. Therefore, to improve the integration of various experiments in the functional context and provide clarity in the interpretation, in the second part of this thesis we present a meta-analysis method to detect functional results of global interest, reducing the effect of specific experiment. This methodology also checks the consistency of the experiments and generates an estimate of the effect having a greater statistical power than that obtained for each experiment separately. Both approaches allow us a better interpretation of the analysis of genomic data in the context of Systems Biology.

Los métodos computacionales tienen un papel fundamental en la resolución de problemas clínicos y biológicos. La generación de grandes cantidades de datos procedentes de tecnologías de alto rendimiento y el incremento de información accesible en bases de datos biológicos, han potenciado la demanda de nuevas metodologías capaces de relacionar ambos elementos. Para hacer frente a esta necesidad de la comunidad de investigación biomédica, en este trabajo presentamos una serie de contribuciones en el campo de la Genómica Funcional que ayudarán a los investigadores en la interpretación funcional de sus análisis de datos genómicos. Durante la primera parte de esta tesis, se describe el desarrollo y aplicación de un método de análisis de enriquecimiento orientado a los estudios de microARNs (miARNs). Estas pequeñas moléculas de ARN han sido implicadas en numerosas enfermedades. Sin embargo, en gran medida sigue siendo desconocido, su impacto específico en las vías biológicas y fenotipos celulares, además de su preciso papel en la regulación de los genes. Para mejorar y facilitar la investigación de las funciones y la regulación miARN-gen, hemos generado una metodología de enriquecimiento funcional para estudios de miARNs que permite interpretar funcionalmente este tipo de resultados. La flexibilidad de esta propuesta posibilita la inclusión de otras variables relevantes en el estudio (ponderaciones de los elementos biológicos, relaciones entre miARN-gen...), así como un abordaje multidimensional integrando diferentes tipos de datos genómicos. El análisis de enriquecimiento funcional de datos genómicos ofrece resultados que se enmarcan en el experimento valorado. Sin embargo, el reducido tamaño muestral de la mayoría de los experimentos y su acotación a un escenario específico, suponen factores limitantes en la evaluación de este tipo de estudios. Por ello, para mejorar la integración de diversos experimentos en el contexto funcional y proporcionar mayor claridad en su interpretación, durante la segunda parte de esta tesis, presentamos un método de metaanálisis funcional que detecta resultados de interés global, reduciendo el efecto del experimento específico. Además comprueba la consistencia de los experimentos y genera un estimador del efecto que presenta un poder estadístico mayor que el obtenido en cada experimento por separado. Ambos enfoques proporcionan una mejor interpretación de los análisis de datos genómicos en el marco de la Biología de Sistemas.