Canine Models of Human Vision Disorders : Identification of New Loci and Genes for Glaucoma and Retinal Degeneration | Koira eläinmallina silmäsairauksien geenitutkimuksessa : uusien geenien ja geenialueiden paikannus glaukoomaan ja verkkokalvonrappeumaan

The availability of the genome sequence and genomic tools combined with the unique phenotypic diversity and breed structure has increased interest in dog as a large, physiologically relevant animal model for human genetic research. Dogs suffer from hundreds of hereditary conditions of which many resemble closely disorders in humans. Investigation of the genetic background of these conditions is important to understand the disease mechanisms and pathways for therapeutic options, to identify novel candidate genes for corresponding human conditions, and to inform the breeding programs. Remarkable resources have been established in the University of Helsinki for canine genetic research, including one of the largest canine DNA banks. This study has focused on degenerative eye diseases of unknown genetic cause. We combined efforts in basic and clinical veterinary research with a unique network of collaboration with dog breeders and owners to establish clinically relevant study cohorts for two types of retinal degeneration in Papillon and Phaléne, and in Swedish Vallhund, SV breeds and two different types of glaucoma in Dandie Dinmont Terriers, DDT and Norwegian Elkhounds, NE. Genome wide approaches with the latest genomic tools, including SNP arrays and exome sequencing were then utilized to identify causative loci and genes. We report breakthroughs in all projects and highlight shared molecular etiologies in canine and human vision disorders. The cause of the retinal degeneration in Papillons and Phalénes was found in the CNGB1 gene, which is important for the rod cell function and has been linked before to human retinal degenerations. A unique type of multifocal retinal degeneration was described in SV with association to the upregulation of the MERTK gene. MERTK mutations cause also retinal degeneration in humans. DDTs were found to present a primary closed angle glaucoma (PACG) with severe pectinate ligament dysplasia (PLD). The disease was mapped to a region on canine chromosome 8, which is syntenic to human chromosome 14 with multiple glaucoma loci. However, further studies are required to identify the causative mutation. Finally, we found that the primary glaucoma in NEs is caused by a missense mutation in the ADAMTS10 gene. This gene has been associated with a Weill-Marchesani syndrome (WMS) with ocular and non-ocular abnormalities in humans. This study provides new candidate genes, and mechanisms for human eye disorders, and has identified models for potential therapeutic trials. At the same time breeding programs benefit from novel gene tests to eradicate the blinding conditions from the studied breeds.

Rotukoirien voimakas jalostus on tuottanut satoja perimältään uniikkeja rotuja ja rikastanut niihin satoja perinnöllisiä sairauksia, jotka muistuttavat läheisesti vastaavia sairauksia ihmisillä. Helsingin yliopistoon on rakennettu kansainvälisesti merkittävät tutkimusresurssit geenitutkimukseen, mukaan lukien yli 50 000 näytteen geenipankki, jota on hyödynnetty tässä tutkimuksessa. Tämä tutkimus keskittyi kahteen sokeuttavaan silmäsairauteen, verkkokalvonrappeumaan sekä glaukoomaan. Verkkokalvonrappeumassa silmän näköhavainnosta vastaavat solut vaurioituvat. Glaukoomassa puolestaan verkkokalvon sähköisestä viestinnästä vastaavat solut rappeutuvat ja näköhermo vaurioituu. Kohonnut silmänpaine liittyy usein sairauteen. Väitöskirjan osatyöt keskittyivät verkkokalvon rappeumaan papillon ja phaléneja sekä länsigöötanmaanpystykorva (LJP) roduissa, sekä glaukoomaan dandiedinmontinterriereissä (DDT) ja harmaa norjanhirvikoirissa (HNH). Tutkimuksessa yhdistyy kansainvälinen kliinisen ja perustutkimuksen yhteistyö sairauksien diagnosoinnissa ja näytteiden keräämisessä, jossa hyödynnetään tutkimusryhmän ainutlaatuista yhteistyöverkkoa koirien omistajien ja kasvattajien kanssa. Merkittävien tutkimusresurssien rakentamisen lisäksi tutkimuksessa saavutettiin läpimurtoja kaikissa osaprojekteissa. Papillon ja phaléne rotujen verkkokalvonrappeuma johtuu geenivirheestä CNGB1 geenissä, joka liittyy vastaavaan sairauteen myös ihmisillä. LJP rodussa kuvattiin uudentyyppinen verkkokalvonrappeuma, joka liittyy MERTK geenin toimintahäiriöön. DDT rodun glaukooma paikannettiin kromosomialueelle, jonka vastaavalla alueella on useita glaukoomaan liitettyjä geenialueita ihmisellä. HNH rodun glaukooma liittyy puolestaan virheeseen ADAMTS10 geenissä. Kyseinen geeni aiheuttaa Weill-Marchesani syndroomaan (WMS) ihmisillä, jossa potilailla diagnosoidaan poikkeavuuksia silmissä ja mm. nivelissä. Teoreettisen ymmärryksen lisäksi tutkimuksella on tärkeitä käytännön vaikutuksia. Geenilöydöt korostavat ihmisen ja koirien silmäsairauksien yhteisiä perintötekijöitä ja tautimekanismeja. Tutkimus on myös paikantanut uusia malleja mahdollisiin terapiakokeiluihin. Geenilöydöt ovat tuoneet uusia työkaluja silmäsairauksien diagnostiikkaan ja ovat muuttaneet jalostuskäytäntöjä sairausgeenien karsimiseksi roduista geenitestien muodossa.

ei saavutettava