Unravelling the role of peroxisome fission in influenza A virus infection | Análise do impacto da fissão peroxissomal na infeção pelo vírus influenza A

Influenza A virus (IAV) is responsible for annual epidemics, posing a significant health burden. IAV exhibits an exceptionally high mutation rate, rapidly generating new strains that can swiftly outpace existing vaccine formulations. Much like other viruses, IAV has developed mechanisms to evade the hosts’ antiviral response, either by mutating itself or by modulating the host’s machinery and organelles to favor virus particle formation. Peroxisomes are multifunctional, dynamic organelles present in nearly all eukaryotic cells, which play pivotal roles in the oxidation of fatty acids, redox homeostasis, ether phospholipids synthesis, among others. More recently their role in antiviral signaling also became evident. Previous research from our group disclosed the importance of peroxisome dynamics for the peroxisome-dependent MAVS antiviral response. Specifically, increasing peroxisome abundance results in higher IFNβ production whereas reducing peroxisome numbers significantly impairs it. In this study we aimed to expand these studies and investigate the impact of altering peroxisome dynamics in the context of IAV infection. Our results show that, by increasing peroxisome numbers through DLP1 overexpression, IAV’s replication and propagation becomes compromised, with less infectious particles being formed, impairment of viral proteins’ formation and restriction of viral entry into the host cells. Additional studies are required to form solid conclusions on the impact of organelle fission in the immune response within this specific infection context. Nevertheless, by modulating the peroxisomal fission machinery we were able to significantly hamper viral infection, highlighting the importance of peroxisomes for successful viral replication and its potential as a target for future host-directed therapies.

O vírus influenza A (IAV) é responsável por epidemias anuais, representando uma ameaça significativa para a saúde global. O IAV tem altas taxas de mutação que contribuem para a ascensão rápida de novas estirpes que podem rapidamente ultrapassar a formulação das vacinas existentes. Assim como outros vírus, o IAV desenvolveu mecanismos para escapar à resposta antiviral dos hospedeiros, seja por mutação própria ou pela modulação da maquinaria e dos organelos do hospedeiro para favorecer a formação de partículas virais. Os peroxissomas são organelos multifuncionais e dinâmicos, presentes em quase todas as células eucarióticas, que desempenham papéis fundamentais na oxidação de ácidos gordos, homeostasia das espécies reativas de oxigénio (ROS), síntese de éter-fosfolípidos, entre outros. Mais recentemente, o seu papel na sinalização antiviral também se tornou evidente. Estudos anteriores do nosso grupo revelaram a importância da dinâmica dos peroxissomas para a resposta antiviral da MAVS dependente dos peroxissomas. Especificamente, o aumento do número de peroxissomas resulta num aumento na produção de IFNβ enquanto a redução do número de peroxissomas a prejudica significativamente. Neste estudo, o nosso objetivo foi expandir este trabalho e investigar o impacto da alteração da dinâmica dos peroxissomas na infeção pelo IAV. Os nossos resultados mostram que, ao aumentar o número de peroxissomas, através da sobre-expressão de DLP1, a replicação e propagação do IAV ficam comprometidas, com a formação de menos partículas infeciosas, comprometimento da formação de proteínas virais e restrição da entrada viral nas células hospedeiras. São necessários estudos adicionais para formar conclusões sólidas sobre o impacto da fissão dos organelos na resposta imune neste contexto específico de infeção. No entanto, ao modular o mecanismo de fissão peroxissomal, conseguimos impedir significativamente a infeção viral, destacando a importância dos peroxissomas para a replicação viral bem- sucedida e o seu potencial como alvo para futuras terapias direcionadas ao hospedeiro.

Mestrado em Biomedicina Molecular